[发明专利]LDH超分子组装型阿司匹林缓释片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及层状复合氢氧化物(Layered Double Hydroxides，LDH)对医药的组装化学与药物制剂学领域，具体涉及一种LDH超分子组装型阿司匹林缓释片与制备方法。

背景技术

口服缓控释制剂，由于开发周期短、投入少、风险低，随技术含量增加附加值显著提高等优点，成为国内外近代医药工业发展的重要方向。现代药剂学发展离不开新型材料的开发利用，无机层状载体LDH在缓控释制剂领域有一定的应用前景。

自19世纪以来，阿司匹林(ASP)在临床上广泛用于抗炎、抗风湿与镇痛，近年大规模的临床实验证实阿司匹林还对预防血栓形成疾病，包括脑血栓、冠心病、心肌梗死、既往或再发型心肌梗塞、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、不稳定心绞痛，以及手术后的血栓形成和血栓闭塞等疾病有明显疗效。但阿司匹林原药对胃肠道粘膜刺激性强，常使患者出现恶心、呕吐，甚至溃疡、出血等反应，制成阿司匹林缓释剂，可显著降低原药浓度脉冲所引发的毒副作用。

层状复合氢氧化物LDH具有离子交换与可逆插层性能，将药物分子或离子插载到LDH层间，依靠LDH的夹层控制及LDH-Drug体系与介质水分子或阴离子的交换作用可实现对药物的负载与控制释放。化学学报，2009，67(1)：65～82报道了层状复合氢氧化物对阿司匹林的负载与体外释放，研究指出LDH的层间通道是负载、贮存及控制药物释放的主要场所，LDH的层表吸附与脱释只起辅助作用，这是LDH用作药物载体的特殊性。化学研究与应用，2010，47(1)：23～52报道了层状复合氢氧化物对药物的控制释放机制，研究表明LDH在类消化道pH 2.48～6.89环境对阿司匹林有明显控释作用，药物释放速率及释放度对pH值有显著依赖性。

国内外学者多年从事LDH-Drug缓、控释体系探索研究的结果表明，LDH在酸性条件下容易溶蚀，造成口服LDH-Drug制剂在胃液环境快速“崩解”，达不到缓释效果；而单独的LDH-Drug二级组装体存在明显的“突释”现象。中国药学杂志，2011，46(5)：357-363报道了右旋糖酐及羟丙甲基纤维素对层状复合氢氧化物-阿司匹林体系缓释性能的影响，结果表明经右旋糖酐复合、辅之以HPMC类辅料，能显著增强LDH-ASP载药系统在强酸性环境下的稳定性；通过HPMC-DET-LDH三者协同控制可显著提高给药系统的缓释性能。

发明内容

本发明是基于实现LDH-Drug给药系统制剂化、投入市场、服务社会的目的，通过相似因子法优化筛选“DET-LDH-ASP”凝胶骨架缓释片的最优处方，在进行制剂工艺与口服缓释片家兔药动学研究的基础上，给出一种LDH超分子组装型阿司匹林缓释片与制备方法。

本发明是利用LDH层板表面的羟基亲和性，通过右旋糖酐(DET)对LDH-Drug载药体的三级复合组装，构建了“LDH-Drug”系统的耐酸、可降解生物高分子保护层，克服LDH口服制剂的“首过效应”与“突释效应”、改善系统的生物相容性及介入循环系统的稳定性。

本发明通过LDH共沉淀-DET原位复合-溶剂转换技术合成DET-LDH-ASP(DLA)三级超分子载药系统，以羟丙甲基纤维素(HPMCK₁₀₀M)作凝胶骨架材料，用粉末直接压片法制备新型阿司匹林片剂，依靠DET第三级复合层的耐酸性保护、以及HPMC-DET-LDH的协同控制作用实现对药物的缓释控制。

本发明的阿司匹林缓释片，由以下组分及质量份数组成：

本发明的LDH超分子组装型阿司匹林缓释片，具体制备方法如下：

1.用LDH共沉淀-DET原位复合-溶剂转换技术合成DET-LDH-ASP(DLA)超分子载药系统，方法如下：

a、按摩尔比n(Mg)/n(Al)＝2∶1～3∶1及n(ASP)/n(Al)＝2.5∶1～4.2∶1计量关系，分别称取一定质量的MgCl₂·6H₂O、AlCl₃·6H₂O及ASP用作合成原料，分别投入到2000mL三颈瓶装配的反应器中，加800mL水溶解至澄清，在N₂保护、70℃～85℃恒温及300rpm磁搅拌条件下滴加2.0mol·L^-1NaOH溶液，控制共沉淀终点pH在10～12之间，制成LDH-ASP二级复合物；