[发明专利]制备喹唑啉衍生物的化学方法

权利要求书

1.由式VII的化合物制备式VI化合物的方法：

其中R¹是对酸敏感保护基；

该方法包括下列步骤：

(g)在合适碱和合适溶剂的存在下，式VII的化合物与合适的氯化剂反应，其中反应通过下列进行：

(g-1)将式VII化合物和碱在溶剂中的混合物加入到氯化剂在溶剂中的混合物中，温度在60至90℃范围内，在大约60分钟内加入；或

(g-2)在环境温度，在大约15分钟内，将氯化剂加入到式VII化合物和碱在溶剂中的混合物中，然后在大约90分钟内将反应混合物加热到70到90℃的温度范围内，并在此温度下搅拌反应混合物大约1小时；或

(g-3)将氯化剂加入到式VII化合物和碱在溶剂中的混合物中，温度在从60到110℃范围内，在大约15分钟内加入，

形成式VIII的化合物：

VIII；和

(h)在步骤(g)所使用的溶剂的存在下，式VIII化合物与4-溴-2-氟苯胺进行原位反应，形成式VI化合物的盐酸盐；

随后可以将所获得的盐酸盐形式的式VI化合物转变为游离碱，或转变为另一种盐形式，如果需要的话。

2.按照权利要求1的方法，其中步骤(g)和(h)两者都在甲苯中进行。

3.按照权利要求1或2的方法，其中用于步骤(g)的氯化剂是三氯氧磷。

4.按照权利要求1至3的任一项或多项的方法，其中用于步骤(g)的碱选自三乙胺和N，N-二异丙基乙胺。

5.按照权利要求1至4的任一项或多项的方法，进一步包括分离式VI化合物的步骤(i)。

6.由式VII的化合物制备7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉，式IX的化合物的方法：

其中R¹是对酸敏感保护基；

该方法包括通过进行按照权利要求1至4的任一项或多项的方法将式VII化合物转化为式VI化合物的步骤：

和

(j)在步骤(g)和(h)所使用的溶剂的存在下，从式VI化合物原位除去R¹，形成式IX的化合物或其盐；

如果需要的话，随后可以将所获得的游离碱形式的式IX化合物转变为盐形式，将所获得的盐形式的式IX化合物转变为游离碱或另一种盐的形式。

7.按照权利要求6的方法，其中R¹是苄基，在步骤(j)中，通过在从60至80℃的温度范围内与三氟乙酸反应来原位除去苄基。

8.按照权利要求6的方法，其中R¹是苄基，在三氟乙酸的存在下除去苄基，通过加入氢氧化钾或加入氢氧化钠和水，将式IX的化合物转变为三氟乙酸盐。

9.由式VII的化合物制备7-羟基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉，式IX的化合物的方法：

该方法包括通过进行按照权利要求5的方法将式VII化合物转化为式VI化合物的步骤：

和

(k)从式VI化合物除去R¹，形成式IX的化合物或其盐；如果需要的话，随后可以将所获得的游离碱形式的式IX化合物转变为盐形式，将所获得的盐形式的式IX化合物转变为游离碱或另一种盐的形式。

10.按照权利要求9的方法，其中R¹是苄基，且在步骤(k)中，通过与合适的氢化试剂反应来除去苄基。