[发明专利]制备喹唑啉衍生物的化学方法

说明书

本申请是申请号为200680036468.X(国际申请号为PCT/GB2006/003587)、申请日为2006年9月27日、发明名称为“化学方法”的中国专利申请的分案申请。 

发明领域

本发明涉及制备某些喹唑啉衍生物或其药学可接受的盐的化学方法。本发明也涉及制备某些用于制备喹唑啉衍生物的中间体的方法，和涉及使用所述中间体来制备喹唑啉衍生物的方法。 

特别是，本发明涉及用于制备化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉的化学方法和中间体。该化合物落入了WO 98/13354的宽的公开范围，并且在WO 01/32651中的实施例2a、2b和2c中进行了举例说明。 

背景技术

化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉在本文中通过式I描述： 

还作为ZD6474，该化合物的已知编码来描述。化合物ZD6474又名Vandetanib和Zactima^TM。 

正常的血管生成在各种过程中起重要作用，包括胚胎发育、创伤愈合与雌性生殖功能的若干组成部分。不合需要的或病理学的血管生成与疾病状态有关，包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿 性关节炎、粉瘤、卡波西肉瘤和血管瘤(Fan等人，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。血管通透性的变化被认为在正常的和病理学的生理学过程中都起一定作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger等人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12：303-324)。已经确定了若干多肽，其具有体外内皮细胞增长促进活性，包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(aFGF&bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。根据其受体的限制性表达，与FGFs的活性相反，VEGF的生长因子活性对于内皮细胞具有相对的特异性。最近的证据表明，VEGF是正常和病理学血管生成(Jakeman等人，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155)和血管通透性(Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的重要刺激剂。通过VEGF与抗体的螯合而对VEGF活动的拮抗作用，可以导致肿瘤增长的抑制(Kim等人，1993，Nature 362：841-844)。 

受体酪氨酸激酶(RTKs)在穿过细胞质膜的生化信号的传递中很重要。这些跨膜分子特有地包括通过质膜中的片段与胞内酪氨酸激酶区域相连接的细胞外配体-结合区域。配体与受体的结合，导致刺激受体相关的酪氨酸激酶的活性，其在受体及其它胞内分子上都引起酪氨酸残基的磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些变化引发了导致各种细胞反应的信号级联。迄今为止，已经确定了至少十九种由氨基酸序列同源性定义的不同的RTK亚族。目前这些亚族中的一种被类fms酪氨酸激酶受体Flt-1(还称为VEGFR-1)、含有激酶嵌入区域的受体KDR(还称为VEGFR-2或Flk-1)和另一种类fms酪氨酸激酶受体Flt-4所包括。这些相关的RTKs、Flt-1和KDR中的两种已经显示了以高亲合性与VEGF结合(De Vries等人，1992，Science 255：989-991；Terman等人，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与在异源细胞中表达的这些受体的结合，与细胞蛋白质的酪氨酸磷酸化状态和钙通量的变化有关。