[发明专利]甲亢疾病的易感基因及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及分子生物学和医学领域。更具体地，本发明涉及人类基因组中20个单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)及其与甲亢疾病的相关性。本发明还涉及检测这些SNP和甲亢易感性的方法和试剂盒。

背景技术

甲状腺功能亢进症(Hyperthyroidism，简称甲亢)系指由多种病因导致甲状腺激素(TH)分泌过多引起的临床综合征。甲亢病人较复杂，其中以弥漫性甲状腺肿伴甲亢(Graves病，GD)为最多见。GD是一种伴甲状腺激素分泌增多的、器官特异性自身免疫性疾病，它是机体的免疫系统功能亢进，从而产生抗自身甲状腺的抗体(免疫球蛋白)而引起的，这种特异性的抗体刺激甲状腺增生、并使其分泌大量的甲状腺激素。一般Graves病多见于女性，男女患病率之比为1∶4-7，特别是青春发育期、妊娠期和更年前期。

经研究，Graves病是一种器官特异性自身免疫疾病，一种常见的多基因疾病，因此其发病具有较强的遗传基础。Graves病的发病原因一般被认为是由多种易感基因和环境因素共同造成的。已经发现人白细胞抗原(HLA)-II基因、细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)基因，促甲状腺受体(TSH-R)基因和甲状腺球蛋白(Tg)基因等多个基因与Graves病存在一定的联系。此外，还有其它的免疫相关基因，如白介素-1受体拮抗基因、肿瘤坏死因子β基因和甲状腺过氧化物酶基因等，但很多结果存在争议。

群体中可能存在多于一种的称为“多态位点”的核酸序列，多态位点可以允许序列基于取代、插入或缺失而存在差异。因此取代、插入或缺失可以导致移码、产生过早终止密码子、多核苷酸所编码的一个或多个氨基酸的缺失、添加、改变剪切位点。以及影响mRNA的转运或稳定性。当多态位点长度为单独一个氨基酸时，将该位点称为单核苷酸多态性(SNP)。

SNP是造成疾病易感性和药物反应差异的最普遍的遗传变异形式。SNP可以直接促成许多表型如患者间的疾病危险或药物反应差异，或者更普遍地作为所述表型的标记。

由于甲亢疾病本身的复杂性、多个基因之间的相互作用，以及环境因素对甲亢疾病发展的影响，使甲亢易感基因的确定十分困难。因此，本领域迫切需要深入研究人类基因组，以期找到导致Graves病发生和发展的易感基因，并研发出可用于诊断和检测Graves病的试剂盒，以及相关的治疗药物。

发明内容

本发明人经过长期深入的研究，发现20个单核苷酸位点(SNP)与甲亢疾病的易感性密切相关。本发明的一个目的是证实20个单核苷酸多态性位点与甲亢疾病密切相关。本发明的另一个目的是证明所述SNP可用于检测甲亢易感性、制备检测甲亢疾病易感性试剂及试剂盒、筛选甲亢药物等。

在本发明的第一方面，提供一种分离的含单核苷酸多态性(SNP)位点的多核苷酸，所述多核苷酸中的SNP位点对应于选自下组的SNP：

1号染色体155908307位  rs10908583   C→T；

1号染色体155935902位  rs3761959    G→A；

2号染色体204416891位  rs231804     C→T；

2号染色体204429997位  rs1024161    C→T；

2号染色体204449111位  rs231726     C→T；

2号染色体204471289位  rs10197319   A→G；

4号染色体39998408位   rs6832151    T→G；

6号染色体31166157位   rs4947296    T→C；

6号染色体31458683位   rs1521       C→T；

6号染色体32536263位   rs6903608    T→C；

6号染色体32771829位   rs6457617    C→T；

6号染色体33168096位   rs2281388    C→T；

6号染色体167293698位  rs9366076    T→C；

6号染色体167303065位  rs9355610    A→G；

14号染色体80438570位  rs12050151   T→C；

14号染色体80502299位  rs179247     G→A；

14号染色体80514120位  rs2284722     G→A；