[发明专利]一种奥氮平的制备方法和精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种奥氮平的制备方法和精制方法，属于医药制备领域。

背景技术

2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓，下文称为“奥氮平”，属于新型非典型性抗精神病药。奥氮平作用于中枢神经系统，系噻吩苯并二氮杂卓类5-羟色胺和多巴胺受体双重拮抗剂，由美国礼来公司研制并于1996年在美国首次上市，结构式如下(I)。

专利US5229382单独研究了奥氮平及其制备方法，公开了两种制备奥氮平的方法，包括：(a)N-甲基哌嗪与式(III)化合物反应：

式中，Q可为-NH₂，-OH，-SH，其中-NH₂最优。这种工艺的特征在于，III与N-甲基哌嗪在一种有机溶剂中反应制备奥氮平，所述有机溶剂如茴香醚、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，反应优选在100～150℃的温度下进行。

(b)式(IV)化合物发生闭环反应：

方法(b)的反应过程较复杂，要求特殊的反应条件、反应剂和还原剂以及高沸点且难以除去的溶剂，如甲苯、DMF、DMSO等；需要使用高压加氢装置，不利于工业化生产；方法(a)操作简单，但也有反应时间较长，能耗大的缺点。

目前，奥氮平的制备主要有以下三种方法：

1.4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐和N-甲基哌嗪，在氮气氛围中甲苯与DMSO为溶剂回流20h，后处理得到产品，乙腈重结晶得到奥氮平晶体，收率为33％(US5229382)。

此工艺路线步骤少，工艺简单，原料易得，但反应时间长，所用溶剂毒性大，污染严重，收率低，于工业化生产不利。

CN1906201A公开了不使用溶剂或使用低沸点有机溶剂制备奥氮平的方法，指出N-甲基哌嗪与4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐的摩尔比为3∶1～8∶1，110～145℃反应至少5h后，加入水，至少两种有机溶剂或水和至少一种有机溶剂沉淀奥氮平。此改进工艺反应时间缩短，降低了能耗和成本，然而过量的原料N-甲基哌嗪未回收，仍存在资源浪费问题。

2.4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐，先与哌嗪反应生成脱甲基奥氮平，再经甲基化制得奥氮平，经乙醇重结晶得到精制品，收率为68％(CN1420117A)。

此方法经两步制备奥氮平，工艺相对复杂且反应时间仍较长；另外，副产物较多：第一步易形成二聚产物，第二步易多甲基化。

3.4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓和N，N-二-(2-卤乙基)-甲胺在碱性催化剂作用下，不同溶剂中回流3～10h制得奥氮平粗品，收率75％～92％。其中，X＝Br或Cl，催化剂为醇钠、氢钠、氨基钠、氢氧化钠等无机碱(CN101168544A)。

此方法工艺简单，缩短反应时间进而降低了能耗，但原料N，N-二-(2-卤乙基)-甲胺不易得，若再制备原料势必增加生产成本。

三种方法相比，第三种制备工艺原料来源受限；第二种方法副产物多，势必增加质量控制的难度；第一种方法反应时间长，收率低且能耗大，这些都是实现工业化亟需解决的问题。

发明内容

本发明提供了一种简单、低成本、高收率的奥氮平制备方法和精制方法。本方法工艺简单，反应速率快，产品收率高且纯度高。

本发明奥氮平的制备方法为：

4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐与N-甲基哌嗪回流反应，或在二乙二醇二甲醚中回流反应，反应结束后减压蒸馏回收过量的N-甲基哌嗪或减压蒸馏回收过量的N-甲基哌嗪和二乙二醇二甲醚溶剂得奥氮平固体粗品，用乙醇水溶液重结晶，过滤干燥得奥氮平产品；其中，N-甲基哌嗪与4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐的摩尔比为2∶1～20∶1；二乙二醇二甲醚与4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓盐酸盐的质量比为2∶1～20∶1；乙醇与奥氮平固体粗品的质量比为0.5∶1～10∶1；水与乙醇的体积比为2∶1～20∶1。