[发明专利]一类积雪草酸氨丁三醇盐晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及积雪草酸氨丁三醇盐晶型A和B，及其制备方法。

背景技术

积雪草酸(2α，3β，23-三羟基脲-12-烯-28-酸)，又称亚细亚酸，最早由邦德蒙斯等人从圣特纳积雪草中分离得到，它的药理作用十分广泛，常用来治疗烧伤或慢性溃疡，肺结核或麻风病造成的皮肤变形，还对心血管疾病及肝中毒等有一定的疗效。另外也有研究显示，积雪草酸具有抗抑郁、抗纤维化、抗菌、抗肿瘤和抗氧化等功效。

虽然在积雪草酸分子结构中有4个亲水基团(3个醇羟基，1个羧基)，但它的可湿性比较差，几乎不溶于水，其理化特性要求在配置适用于局部使用的制剂、尤其是亲水性制剂时需要使用独特方法和特殊的赋形剂。另外，皮肤吸收主要是以经表皮的方式(在细胞内和通过细胞)进行，并且主要通过有效组分对主要由角蛋白和水组成的角质层的作用来控制。因此，除了配置方面的问题外，积雪草酸在表皮水平上具有适当的生物利用度这个问题也仍然未能得到解决。

积雪草酸盐是积雪草酸与医学上可以接受的碱结合形成的质子化盐。积雪草酸盐的水溶性比积雪草酸要大，这就使得积雪草酸盐的开发具有很重要的意义。

目前已经有专利报道的积雪草酸盐有USP N.3,366,669中公布的积雪草酸半琥珀酸和半琥珀酸盐以及积雪草酸的烷基氨基链烷醇盐和二烷基氨基链烷醇盐。CN1238330C中公布了积雪草酸的乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、赖氨酸、氢氧化苄基三甲基胺、氢氧化四甲基胺等盐。WO2009/089365中公布了积雪草酸的铵盐、钠盐、钾盐、碳酸钠盐、磷酸钠盐、三乙酸氨基盐和氨丁三醇盐。

上述化合物均可以用于制备局部用药的水溶液。

与积雪草酸游离酸和其他形式的积雪草酸盐相比，积雪草酸氨丁三醇盐的溶解性较好。目前现有技术中的积雪草酸氨丁三醇盐都是以半晶体(semi-crystal)或无定型的状态存在的，尚未有积雪草酸氨丁三醇盐晶型的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了满足制药需要，而提供一类全新的、具有优异稳定性的积雪草酸氨丁三醇盐晶型以及其制备方法。

本发明提供了一种积雪草酸氨丁三醇盐晶型A，其在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝5.98、6.87、9.12、10.38、12.00、12.47、12.93、13.42、14.72、15.10、17.01和18.14度处有主峰；在2θ＝3.44、13.87、15.89、19.04、19.64、20.17、20.94、21.75、22.56、23.33、24.18、26.38、26.98和27.75度处有次要峰，2θ误差范围为±0.2。

本发明还提供了所述积雪草酸氨丁三醇盐晶型A的制备方法，其采用下述方案中的任一种：

方案一：其包括下述步骤：在搅拌条件下，将原料积雪草酸氨丁三醇盐悬浮于有机溶剂中制浆；分离出积雪草酸氨丁三醇盐晶型A，干燥即可；其中，所述的有机溶剂为单种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂；当所述有机溶剂为单种溶剂时，所述的溶剂为乙腈和/或丁酮；当所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述的混合溶剂包括醇类溶剂以及非醇类溶剂，所述的醇类溶剂包括甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，所述的非醇类溶剂包括乙腈、丙酮和丁酮中的一种或多种；所述非醇类溶剂与所述醇类溶剂的体积比为4∶1以上。

方案二：其包括下述步骤：将原料积雪草酸氨丁三醇盐溶解于有机溶剂中；除去有机溶剂后得到积雪草酸氨丁三醇盐晶型A，即可；其中，所述的有机溶剂为单种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂；当所述有机溶剂为单种溶剂时，所述的溶剂为乙酸乙酯和/或乙酸丁酯；当所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述的混合溶剂包括醇类溶剂以及非醇类溶剂，所述的醇类溶剂包括甲醇和/或乙醇，所述的非醇类溶剂包括乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯和丁酮中的一种或多种；所述醇类溶剂与非所述醇类溶剂的体积比为1∶1～4∶1。

方案三：其包括下述步骤：将原料积雪草酸氨丁三醇盐溶解于醇类溶剂中；再滴加积雪草酸氨丁三醇盐的反溶剂得悬浮液；过滤得到的悬浮液，干燥滤饼；其中，所述的醇类溶剂为甲醇和/或乙醇；所述的反溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈和丁酮中的一种或多种。