[发明专利]一类喹啉-8-甲酰胺类化合物、其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类喹啉-8-甲酰胺为母核的抗增殖抑制剂，其制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的疾病之一。拓扑异构酶抑制剂是临床上应用最多的抗肿瘤药物之一，由于对消化系统肿瘤、肺部肿瘤等多种实体瘤疗效确切，已成为恶性肿瘤药物治疗的一线临床药物。

拓扑异构酶(Topoisomerase，Topo)是70年代发现的一种能催化DNA拓扑异构体相互变换，调节DNA三维结构的核酶。Topo按作用机制分为TopoI和TopoII两类：先切开双链DNA中的一条，使键的末端沿螺旋轴按拧松超螺旋的方向转动，并将切开的DNA单链再连接，从而改变DNA拓扑结构的称为TopoI；同时切开两条链，让双链DNA从切断处穿过后，再把断裂的末端连接起来，从而改变DNA拓扑结构的称为TopoII。

拓扑异构酶II抑制剂通过干扰DNA复制、重组和基因表达来发挥抗肿瘤作用，是六大类抗癌药物中比较重要的一类，广泛应用于临床。以TopoII为靶点的药物按作用方式可分为两类：一类通过稳定TopoII介导的可裂解复合物(TopoII-DNA)而杀死肿瘤细胞，称为TopoII毒剂。依托泊苷(Etoposide)和阿霉素(Adriamycin)是这一类的常用药，也是小细胞肺癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的首选药。此外，还有表鬼臼毒素类、蒽环类抗生素和吖啶类等。另一类是通过抑制TopoII的催化活性而达到抑制肿瘤的作用，称为TopoII催化抑制剂。这类药物包括新生霉素(Novobiocin)、美巴龙(Merbarone)、阿柔比星(Aclarubucin)、舒拉明(Suramin)、福司曲星(Fostriecin)等。另外根据拓扑异构酶II抑制剂与DNA的结合方式可分为嵌入剂与非嵌入剂：嵌入剂有安丫啶、蒽环类抗生素、放线菌素、米托蒽醌、蒽双咪唑、阿霉素、柔红霉素、氨萘非特、咔唑类等；非嵌入剂有依托泊苷，替尼泊苷、足叶己甙、鬼臼噻吩甙等。

长期的临床药物应用确证了拓扑异构酶II作为抗癌靶点的有效性。但现有药物的毒副作用往往限制其使用。例如多柔比星易对心脏产生累积性损伤而致命；依托泊苷导致急性髓细胞性白血病的产生；米托蒽醌存在充血性心力衰竭和继发性白血病的危险。因此临床上有需要更加安全、有效的拓扑异构酶II抑制性抗肿瘤药物。

氨萘非特(Amonafide)是1，8-萘酰亚胺类DNA嵌入剂，能有效嵌入DNA分子的碱基对之间，增加DNA分子溶液的粘度，增加DNA分子的长度，解旋DNA，抑制细胞内拓扑异构酶II、导致DNA双链断裂。氨萘非特治疗乳腺癌的研究曾进入II期临床试验，但遗憾的终止于III期临床试验。其中一个重要原因就是该化合物的氨基在体内N-乙酰化转移酶II(NAT2)的作用下生成乙酰化产物；通常情况下，药物的乙酰化、产生乙酰化产物，具有解毒作用；但氨萘非特的乙酰化产物却是毒性产物，可导致骨髓抑制和肾毒性。N-乙酰化转移酶II在人体内的含量具有高度的个体差异，含量越高，产生的氨萘非特乙酰化产物越多，毒性可能越大。因此，虽然多数药物的毒性是由于慢乙酰化造成的，但氨萘非特在快乙酰化的患者中毒性较大。正是氨萘非特代谢转化的这一特性，使得其毒性难以预测，终止了其进一步的临床开发。此外氨萘非特具有苯并异喹啉-1，3-二酮较为稠密的三环结构使得其理化性质难以令人满意。

发明人从提高抗肿瘤活性、降低毒副作用、改善理化性质的角度出发，首先去除了氨萘非特产生乙酰化的氨基，设计合成了一类3位或6-位取代的喹啉-8-甲酰胺类化合物。本发明所设计合成的喹啉-8-甲酰胺类化合物比氨萘菲特减少一个酰亚胺环，但利用分子内氢键维持其活性需要的平面结构，大大改善了理化性质；同时3位或者6位利用具有更好水溶解性的苯并咪唑环取代，提高了溶解性。实验证明本发明所设计合成的化合物对体外肿瘤细胞生长表现出很强的抑制能力，获得了一类新型的抗肿瘤化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种通式I所示的3位或6-位取代的喹啉-8-甲酰胺类化合物。

本发明的另一目的是提供通式I所示的化合物的制备方法。

本发明的再一目的是提供该类化合物或其生理可接受盐在制备抑制肿瘤等疾病的药物上的用途。

本发明提供的化合物具有如下通式I所示的结构：

其中，

R₁为氢；取代或未取代的苯并咪唑-2-基；苯并噻唑-2-基；咪唑并吲哚-2-基；或者2-氧代-1H-吲哚-3-甲叉基；