[发明专利]一种制备1,3,6,7-四羟基双苯吡酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备1，3，6，7-四羟基双苯吡酮的方法。 

背景技术

1，3，6，7-四羟基双苯吡酮，又名芒果苷元，英文名为Norathyriol，是存在于百合科植物知母，漆树科芒果树、扁桃树的叶、果实和树皮，水龙骨科植物光石韦等的生物活性成分芒果苷的苷元，化学结构式如式I所示： 

现代药理学研究表明，芒果苷元作为蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的强效抑制剂，具有显著的降低动物血糖作用、降尿酸作用、抗痛风作用以及抗肿瘤活性作用，在有关蛋白酪氨酸磷酸酶1B功能异常的相关疾病如糖尿病、痛风、肥胖等代谢综合症以及肿瘤的治疗中有着潜在的广泛应用。芒果苷元还具有抗炎、抗抑郁、抗肿瘤、抗高血压、抗氧化等多种生理活性(吕冬，张昊，等.芒果苷元及其制备纯化方法和应用，CN200810196777.4；徐琛，何凤霞，等.芒果苷元对PTP1B的抑制活性及其应用，CN，Appl.200910184185.5；叶小利，李学刚.降血压药物3-烷氧基-芒果苷、合成及应用，CN200910104184.5；邓家刚，袁叶飞，水溶性芒果苷单钠盐的制备方法及其应用，CN200610115172.9)。 

此外，芒果苷元还是合成具有天然活性的芒果苷类化合物和芒果苷元结构衍生物的重要活性中间体。药理研究发现，芒果苷类化合物和芒果苷元结构衍生物具有降血尿酸、抗糖尿病、抗肿瘤、抗肥胖、抗病毒、抗菌等活性以及防治高尿酸血症和痛风的新用途(李玲，陈植和.芒果苷类化合物的新用途，CN200810058019.6；李好文，邓家刚，邓静，芒果苷国外研究进展，广西 中医学院学报，2003，6(4)：62-66；邓家刚，覃骊兰.芒果苷近五年研究进展，长春中医药大学学报，2008，24(4)：463-464；叶小利，李学刚.降血压药物3-烷氧基-芒果苷、合成及应用，CN200910104184.5)。因此，无论从芒果苷元本身的药理活性上还是从其用途上来说，芒果苷元都具有及其重要的作用。 

芒果苷元在植物中分布较少，目前，芒果苷元基本上是从芒果叶和扁桃叶中提取纯化得到，如中国专利CN200810196777.4公开了芒果苷元及其制备纯化方法和应用，但是芒果叶和扁桃叶中芒果苷元的含量很少，采用这种提取纯化方法获得的芒果苷元的总量少，且不易得，不能满足目前研究和生产的需要，极大限制了其在生物医药领域的开发利用。因此采用化学合成法制备大量的芒果苷元具有重要意义。 

目前，化学合成芒果苷元多采用Masao Fujita等发表的文章中记载的合成芒果苷元的方法(Masao Fujita，Takao Inoue，Chem.Pharm.Bull，28(8)，2482-2486，1980)，但该合成方法合成路线长、选择性差，且芒果苷元收率极低，仅7％左右，不能广泛应用于芒果苷元的制备。 

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是针对现有技术中存在合成路线长的缺陷，提供一种合成路线短的制备1，3，6，7-四羟基双苯吡酮的方法。 

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案： 

一种制备1，3，6，7-四羟基双苯吡酮的方法，包括： 

步骤1、在70～80℃下，以化合物A和化合物B为催化剂，式II所示化合物与式III所示化合物反应生成式IV所示化合物； 

步骤2、式IV所示化合物进行完全脱甲基反应，生成1，3，6，7-四羟基双苯吡酮； 

其中，化合物A为三氯化铝、三氯化铁、三氯化锑、四氯化锡、四氯化钛或氯化锌，化合物B为三氯氧磷、三氟化硼乙醚、三氯化磷或五氧化二磷，式II中的X为-Cl、-Br、-I或-OH，式II和式IV中的R为-H或-CH₃。 

本发明所述制备方法以式II所示化合物与式III所示化合物为原料制备1，3，6，7-四羟基双苯吡酮，其中，所述式II所示化合物为2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酸、2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸、2-碘-4，5-二甲氧基苯甲酸、2-羟基-4，5-二甲氧基苯甲酸、2-氯-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸、2-溴-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸、2-碘-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸或2-羟基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸，所述式III所示化合物为1，3，5-三甲氧基苯。