[发明专利]C-2位取代Aldisin衍生物及其药用盐，它们的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及Aldisin衍生物及其药用盐，具体涉及一类C-2位取代Aldisin衍生物及其药用盐，它们的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术背景

癌症是当前危害人类健康和正常生活的最主要的疾病之一。由于癌症发病机制的复杂性和特殊性，因此，寻找高效低毒的抗癌药物是目前的一个研究热点。

Aldisin(6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，，8(1H，5H)-二酮)类化合物是一类含吡咯并七员环的生物碱，具有多种生物活性，主要表现为抗肿瘤活性及对心血管疾病的治疗。对Aldisin的最早报道是在1985年，Schmitz，F.J.等人从关岛海绵Hymeniacidon aldis de Laubenfels中分离得到的化合物Aldisin(A1)和2-bromoaldisin(A2)(Schmitam F.J.，et al.J.Nat.Prod，1985，48，47-53)。之后又相继从多种海绵中被分离得到各种不同的Aldisin类化合物。

为了研究Aldisin类化合物的生物活性，研究人员对其进行了细胞毒性，抗肿瘤以及激酶抑制活性等多种生物活性实验。Inaba，K.等人(Inaba，K.，et al.；J.Nat.Prod.1998，61，693-695)发现化合物C3和C4对激酶c-erbB-2和cyc1lin-dependent kinase 4(CDK4)有一定的抑制作用。Yongqin Wan对Aldisin类化合物的激酶抑制活性做了较深入的研究，发现化合物(B2)对HER-1、HER-2、IGF-1R、c-Raf-1、PKA、PDK1等多种激酶都有抑制活性(Wan Y.Q.，Hur W，et al.Chemistry&Biology，2004，11：246-259)。Meijer，L.等人(Meijer，L.，et al.Chem.Bio.2000，7，51-63)对2b的激酶活性做了更深入的研究，活性实验结果表明B2是一个CDKs抑制剂，对CDK1/Cyclin B，CDK2/Cyclin A和E，以及CDK5/p25都有抑制活性，IC₅₀为20-70nM，同时hymenialdisine的两种立体异构型B2和C2对细胞质致活酶Ref/MEK1/MAPK都有很好的抑制活性(Tasdemir，D.et al.J.Med Chem.2002，45，529-532)。

由于该类化合物都是从海绵中提取的，量少，稳定性较差并且细胞毒性较大，而对于C-2位取代Aldisin衍生物作为抗肿瘤药物未见有报道，因此，开发这类化合物作为抗肿瘤药物具有重要的应用前景。

本发明是在国家863基金的资助下，为设计合成一类新型的具有自主知识产权的抗肿瘤药物所进行的研究。

由于该类化合物都是从海绵中提取的，量少，稳定性差并且细胞毒性较大，而对于C-2位取代Aldisin衍生物作为抗肿瘤药物未见有报道，因此，开发这类化合物作为抗肿瘤药物具有重要的应用前景。

发明内容

本发明的一个目的是提供了一类对肿瘤细胞具有抑制作用的，具有式(I)结构的C-2位取代Aldisin衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的是提供了上述C-2位取代Aldisin衍生物及其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

如式(I)表示的C-2位取代Aldisin衍生物或其药用盐，

(I)

其中R代表苯基，或邻位、间位或对位被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、酮羰基、三氟甲基、氰基、羟甲基或硝基单取代的苯基，以及[1，3]二氧桥环并苯基。

优选为：所述的C-2位取代Aldisin衍生物或其药用盐选自以下化合物：

2-(联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，

2-(4’-(甲基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，

2-(4’-(甲氧基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，

2-(3’-(氨基)联苯-4-亚甲基)-6，7-二氢吡咯[2，3-c]氮杂卓-4，8(1H，5H)-二酮，