[发明专利]一种光学纯的（+）-安倍生坦和光学纯的（+）-达芦生坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种光学纯的(+)-安倍生坦和(+)-达芦生坦的制备方法。 

背景技术

安倍生坦和达芦生坦最早报道于(J.Med.Chem.1996，39，2123-2128)，作为一种选择性内皮素受体A的拮抗剂，随后对它们的药理性质进行了进一步研究，发表在(J.Med.Chem.1996，39，2123-2128)，美国专利US 5932730、WO 2009/017777A2中。如式(I)所示，当R为甲基时，中文名为(+)-安倍生坦，中文化学名为(+)-(2S)-2-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸；英文名为(+)-ambrisentan，英文命名为：(S)-2-(4，6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3，3-diphenylpropanoic acid；当R为甲氧基时，中文为(+)-达芦生坦，中文化学名为(+)-(2S)-2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-氧]-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸；英文名为(+)-darusentan，英文命名为：(S)-2-(4，6-dimethoxypyrimidin-2-yloxy)-3-methoxy-3，3-diphenylpropanoic acid。现在安倍生坦在美国已经获得FDA批准，商品名为Letairis，口服用于治疗肺动脉高血压；达芦生坦可能成为用于顽固性高血压(Resistant hypertension)的新药。 

现有的安倍生坦或达芦生坦的合成技术包括二苯甲酮与氯乙酸甲酯进行Darzens反应生成消旋的环氧化合物，该消旋环氧化合物在三氟化硼乙醚溶液催化下开环后得到潜手性的醇，再经过取代反应及水解反应得到安倍生坦或者达芦生坦。现有获得光学纯的(+)-安倍生坦或(+)-达芦生坦的方法主要依靠拆分技术。比如，通过L-脯氨酸甲酯或R-苯乙胺对所述的潜手性醇进行拆分，见WO 2010/070658A2，WO2011/004402 A2。众所周知，手性药物的拆分对原料的利用率不高，造成了成本的增加，限制了产品工业化规模的应用。 

发明内容

本发明的目的是提供一种光学纯的(+)-安倍生坦和(+)-达芦生坦的制备方法。 

本发明提供的式(I)所示化合物的制备方法，包括如下步骤： 

(1)在催化剂和氧化剂存在的条件下，式(II)所示3，3-二苯基丙烯酸酯进行环氧化反应得到式(III)所示(2S)-环氧-3，3-二苯基丙烯酸酯；所述催化剂为式(IV)所示果糖衍生手性酮或式(V)所示果糖衍生手性酮的水合物； 

其中，Ph为苯基；Ac为乙酰基；R¹选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基和苄基中任一种；R为甲基或甲氧基； 

(2)在酸性催化剂和甲醇存在的条件下，式(III)所示(2S)-环氧-3，3-二苯基丙烯酸酯进行环氧开环反应得到式(VI)所示(2S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸酯； 

其中，Ph为苯基；Ac为乙酰基；R¹选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基和苄基中任一种； 

(3)在碱性化合物存在的条件下，式(VI)所示(2S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸酯与式(VII)所示甲磺酰基嘧啶进行亲核取代反应得到式(VIII)所示化合物； 

其中，R为甲基或甲氧基；R¹选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基和苄基中任一种； 

(4)在碱性化合物存在的条件下，式(VIII)所示化合物进行水解反应后并经质子酸酸化即得式(I)所示化合物。 

上述的制备方法中，步骤(1)中所述氧化剂可选自高溴酸钠、高碘酸钠、过一硫酸氢钾、过一硫酸氢钾复合盐和双氧水中任一种。 

上述的制备方法中，步骤(1)中式(II)所示3，3-二苯基丙烯酸酯、所述氧化剂和所述催化剂的摩尔份数比可为1∶(2.5-10)∶(0.10-1.0)，具体可为1∶5∶0.9或1∶5.6∶0.34；所述环氧化反应的温度可为-15℃-50℃，具体可为-5℃-5℃；所述环氧化反应的时间为5小时-24小时，具体可为5小时。