[发明专利]高效抗肝癌的白藜芦醇前药及合成方法

权利要求书

1.高效抗肝癌的白藜芦醇前药，其特征在于：该前药由一种抗肝癌药物、一种肝癌辅助治疗的抗病毒药物、一种具有肝脏高效靶向作用的基团组成，其抗肝癌药物为白藜芦醇（Resveratrol，Res），肝癌辅助治疗的抗病毒药物为阿德福韦（Adedovir，Adv），具有肝脏高效靶向作用的基团为能被肝实质细胞膜上的无唾液酸糖蛋白受体（Asialogly Coprotein Receptor，ASGP-R）高效识别并牢固结合的半乳糖(Gal)。

2.根据权利要求1所述的高效抗肝癌的白藜芦醇前药，其特征在于前药结构式如下：

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3. 根据权利要求1所述的高效抗肝癌的白藜芦醇前药的合成方法，其特征在于该合成方法是：首先应用协同前药原理，将Adv的亚磷酸根和Res的4＇位酚羟基以亚磷酸酯键形式相结合，使二者拼合制备成为抗肝癌的协同前体药物；再应用双前药设计原理和药物-受体原理，以Res为桥，让两分子Gal与Res的3，5位酚羟基以苷键的形式相结合，偶联，保证Adv-Res-Gal前药的高糖密度和肝靶向性，实现Adv-Res前药的进一步串联潜伏而制备成为双前药。

4.根据权利要求3所述的高效抗肝癌的白藜芦醇前药的合成方法，其特征在于该合成方法是：反应以3，5-二羟基苯甲醛、对碘酚和半乳糖为基础原料，借鉴并改良二苯乙烯类物质合成的“Wittig-Heck”反应；其流程如下：

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5. 根据权利要求4所述的高效抗肝癌的白藜芦醇前药的合成方法，其特征在于：其化合物（1）反应生成（2）的条件为：第一步反应温度为35℃～45℃，高氯酸：醋酐=1:（150～250）（V:V）；第二步反应温度为15℃～20℃，以红磷为催化剂，半乳糖:红磷:溴=（5～6）:1:（3～4）（m:m:V）；其化合物（3）反应生成（4）的条件为：3，5-二羟基苯甲醛:NaH:甲基三苯基溴化磷=1.1:（4.8～5.8）:（5.1～6.1）（n:n:n）；其化合物（2）和化合物（4）反应生成（5）的条件为：第一步反应冰水浴保温，1-溴代-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-半乳糖:NaOH=1:（1～2）（n:n），反应时间为20～30h；第二步反应，甲醇:甲醇钠=（8～10）:1（V:V），反应时间为2～3h；其化合物（6）反应生成（7）的条件为：反应温度为90℃～98℃、阿德福韦:SOCl₂=1:（1～1.5）（n:n）；其化合物（7）和化合物（8）反应生成（9）的条件为：对碘酚:9-（2-氯膦酰甲氧乙基）腺嘌呤（7）=（2～2.5）:1（n:n），反应温度0℃～5℃，反应时间10～20h；其化合物（5）与（9）反应生成（10）的“Heck”反应条件为：反应温度80℃～85℃，用Pd₂dba₃作催化剂，(o-to1)₃P作配体，Pd:P=1：（5～6）（m:m），Et₃N作碱，乙腈作溶剂。