[发明专利]高效抗肝癌的白藜芦醇前药及合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药及合成方法，具体涉及一种高效抗肝癌的白藜芦醇前药及合成方法。

技术背景

肝癌是世界范围内发病率较高的恶性肿瘤之一，发病率约26万人/年，为恶性肿瘤的第二号杀手。当前，肝癌临床的治疗时刻在呼吁一种高效、低毒、靶向性高的抗肝癌绿色新药诞生。

白藜芦醇（Resveratrol，简称Res）是一种存在于植物体内的含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物。其结构如下。1997年由Jang等首先发现其对肿瘤的起始、促进、进展三个阶段均有抑制作用(Jang M，Cai L，Udeani GO，et al.Cancer chemopreventive activity of esveratrol，a natural product derived from grapes[J].Science.1997，275(5297):218～220)，此后，大量研究表明，达到病灶部位的Res能抑制肝癌细胞增殖、诱导肝癌细胞凋亡、抑制肝癌细胞的侵袭，其为继紫杉醇之后又一新的绿色低毒抗癌药物。然而，由于该单体物质在化学上存在极易氧化分解的3个酚羟基结构，在物理上存在水溶性差的不足，限制了其在临床上的应用和制剂上的推广，因此，解决Res的稳定性和水溶性问题是当前发挥该药更大效用的关键。

                                                

                        Res                           Adv

阿德福韦（Adedovir，Adv）化学名为9-[2-（磷酰基甲氧基）乙基]腺嘌呤，是一种非环核苷磷酸类化合物。其结构如下。该药可通过抑制病毒的DNA聚合酶和逆转录酶活性，与核苷酸竞争性掺入病毒DNA链，从而终止DNA链的延长和合成，发挥抗病毒作用。其在抗乙肝病毒、防治肝硬化、肝癌等方面表现出了特异的高效性，在耐受性、抗病毒作用等方面均优于拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦等药物。目前，该药已广泛应用于乙肝和艾滋病等病毒的防治、肝硬化和肝功能失代偿等疾病的治疗以及肝癌介入治疗的辅助用药。但是，近年来有关学者发现，动物和人体口服Adv后，其磷酸根在生理pH值条件下可电离产生负电荷而呈现出强极性，使得该药在小肠粘膜细胞上的渗透能力下降，导致生物利用度大大降低，且可表现出较明显的剂量依赖性肾脏毒性，其毒性作用发生率和严重程度与剂量及用药时间呈正相关。因此，如何解决Adv口服后的稳定性，增加其脂溶性，从而降低毒性，提高生物利用度，已成为当前Adv推广应用的瓶颈。

目前，解决肝部疾病治疗药物靶向性的方法有两种，一种是利用载体如脂质体、毫微粒、类脂乳等的自身分布代谢特点，将药物被动靶向于肝而发挥药物被动靶向作用，另一种是利用肝脏部位上的特异性受体，根据受体-配体作用原理，在药物中引进能被受体所特异性识别的基团而发挥药物的主动靶向作用，而后者倍受推崇。因此，寻找肝脏部位具有药物主动靶向的特异性受体，找到能被该受体特异结合的基团，并将其应用于药物结构修饰而发挥主动靶向作用，是研究肝部疾病治疗药物的热点和难点。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种高效抗肝癌的白藜芦醇前药及合成方法，克服Res稳定性差、水溶性差的问题，解决Adv口服后的稳定性，增加其脂溶性，从而降低毒性，提高生物利用度和药物于肝脏病灶部位的靶向性。

本发明的技术解决方案是：高效抗肝癌的白藜芦醇前药由一种抗肝癌药物、一种肝癌辅助治疗的抗病毒药物、一种具有肝脏高效靶向作用的基团组成，其抗肝癌药物为白藜芦醇（Resveratrol，Res），肝癌辅助治疗的抗病毒药物为阿德福韦（Adedovir，Adv），具有肝脏高效靶向作用的基团为能被肝实质细胞膜上的无唾液酸糖蛋白受体（Asialogly Coprotein Receptor，ASGP-R）高效识别并牢固结合的半乳糖(Gal)；前药结构式如下：

其中，高效抗肝癌的白藜芦醇前药的合成方法是：首先应用协同前药原理，将Adv的亚磷酸根和Res的4＇位酚羟基以亚磷酸酯键形式相结合，使二者拼合制备成为抗肝癌的协同前体药物；再应用双前药设计原理和药物-受体原理，以Res为桥，让两分子Gal与Res的3，5位酚羟基以苷键的形式相结合，偶联，保证Adv-Res-Gal前药高糖密度和肝靶向性，实现Adv-Res前药的进一步串联潜伏而制备成为双前药。