[发明专利]达沙替尼分散体及其制备方法和其在片剂中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别是涉及达沙替尼的分散体及其制备方法，以及应用这种分散体制备的达沙替尼分散片剂。

 

背景技术

达沙替尼(Dasatinib)，商品名为Sprycel^TM，是由百时美施贵宝公司研发的一种口服的酪氨酸激酶抑制剂。该药于2006年6月28日通过美国FDA的优先审批，用于对既往治疗失败或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的所有病期患者，同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者(Ph+ALL)。其化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，化学结构式为：

目前已上市的达沙替尼剂型以口服片剂为主，参见WO2006121742，WO2007035874；研究发现，这种口服片在释放过程中易出现粘结，造成药物释放不完全，从而会造成生物利用度偏低。文献BCR-ABL络氨酸激酶抑制剂的研究进展 东南大学学报 2010 29（2）232-236报道达沙替尼在哺乳动物中，其口服的生物利用度为14-34%。

由于达沙替尼溶解性差，所以其制剂生物利用度较低，药物的吸收速率又取决于溶出速率，溶出速率随分散度的提高而提高，固体分散体中的载体多为水溶性，因此可以将药物制成固体分散体，从而改善难溶性药物的生物利用度。

 

发明内容

本发明针对普通达沙替尼片剂在释放过程中容易出现粘结，造成药物释放不完全，从而造成生物利用度偏低，提供了一种达沙替尼的分散体及其制备方法，并将其进一步制成达沙替尼分散片剂，从而利用固体分散技术使达沙替尼药物既便于服用，又能进一步提高药物的生物利用度，更有效地发挥治疗作用，并可降低生产成本，制备工艺简便易行。 

为了实现上述发明目的，本发明分别公开达沙替尼分散体的组成、制备方式，以及应用这种达沙替尼分散体制成的片剂及推荐的片剂规格中有效成分的含量，其具体内容如下：

本发明公开的达沙替尼分散体，包含：

a. 达沙替尼，化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，分子式为C₂₂H₂₆ClN₇O₂S，结构式为

或者是达沙替尼水合物，化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺（一水合物），分子式为C₂₂H₂₈ClN₇O₃S，结构式为：

中的任意一种。

b. 高分子聚合物类固体载体。

作为一种优选的高分子聚合物类固体载体，所述高分子聚合物类固体载体是聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或几种，其中优选聚乙烯基吡咯烷酮单独作为载体。

本发明同时公开了在这种分散体中，所述达沙替尼或其在水合物中的当量与高分子聚合物类固体载体质量比为1:（0.5～10），其中优选的达沙替尼或其在水合物中的当量与高分子聚合物类固体载体质量比为1:1。

作为应用支持，所述达沙替尼分散体是采用熔融法、或共沉淀法、或溶剂分散法、或溶剂熔融法、或研磨法来制备的。

以上不同的制备法当中，特别适用于达沙替尼分散体的共沉淀法是a.将达沙替尼溶于有机溶剂中，b.按质量比将高分子聚合物类固体载体加入到a步骤的有机溶剂中，c.将b步骤得到的溶液匀速缓慢滴入到沉淀剂中，d.收集步骤c中得到的析出物，e.将步骤d中的析出物真空抽滤、烘干、过筛，得到达沙替尼分散体。

其中所述a步骤和b步骤中的有机溶剂主成分为二甲基亚砜（DMSO）或N，N-二甲基甲酰胺（DMF），所述c步骤中的沉淀剂为乙酸乙酯或乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，乙酸乙酯和石油醚用量比为1:(0～1)。