[发明专利]一种顺磁性金属配合物和合成方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于一种顺磁性金属配合物和合成方法及应用，具体地说涉及一种阿拉伯半乳聚糖修饰的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸顺磁性金属配合物及合成方法及应用。

背景技术

磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)技术由于具有高成像对比度、多参数成像、无损伤的安全检查、任意方位断层扫描等特征和优点，在医学诊断和人体功能研究等方面可提供丰富的信息，使其逐渐成为常规检查的工具，已成为临床诊断的重要手段之一，并在新兴学科分子影像学中也发挥着重要作用。(Chem.Rev.，1987，87，901，Coord.Chem.Rev.，2007，251，2428)。

磁共振成像造影剂是一类能缩短成像时间、提高成像对比度和清晰度、显示组织器官功能状态的诊断用药，超过30％的诊断需要使用造影剂。现在临床常用磁共振成像造影剂如马根维显Magnevist(Gd-DTPA)、多它灵Dotarem(Gd-DOTA)等在体内存留时间短，不具有组织或者器官选择性或靶向性。目前国际上磁共振成像造影剂的重要研究方向之一是高分子化和器官、组织靶向性的造影剂(Radiology，1997，203，297)。其中器官靶向性造影剂可使造影剂富集于特定的器官或组织，持续时间较长，从而实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度，造影效果好，用药量低，毒性小。

近年来，国内外造影剂研究与开发的主流是对二乙三胺五乙酸(Diethylenetriaminepentaacetic acid，以下简称DTPA)和1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(1，4，7，10-tetraazacyclododecane-N，N′，N″，N′″-tetraacetic acid，以下简称DOTA)进行化学修饰，制造各种类型的造影剂，其中大分子化是一个主要的发展方向。同时由于Gd-DOTA其弛豫效率被证实好于Gd-DTPA，动力学稳定性极高，是迄今发现最稳定的稀土配合物，逐渐成为人们研究的热点。大分子造影剂与马根维显、多它灵等小分子造影剂相比，前者分子尺寸较大，透过毛细血管速率较慢，分子的旋转速率较低，能提高弛豫效率，减少用药量，降低毒性。而且借助多糖、多肽、抗体、维生素等分子的特殊生化性质可使造影剂富集于特定组织，从而实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度。国外研究的大分子造影剂大多是将小分子造影剂Gd-DTPA、Gd-DOTA引入高分子主链或共价偶联到天然高分子、人工合成的大分子载体上形成的，如白蛋白-Gd-DTPA，聚赖氨酸-Gd-DTPA以及以聚乙二醇单甲醚改性的聚赖氨酸-Gd-DTPA。

阿拉伯半乳聚糖(Arabinogalactan，AG)是由阿拉伯糖与半乳糖组成的中性多糖，在落叶松树的木质部分含量最为丰富，高达25％，其它植物如玉米、马铃薯、当归、萝卜等中也含有一定量的阿拉伯半乳聚糖，目前已有非常成熟的提取技术。阿拉伯半乳聚糖具有分子量大、溶解性好，动物的肝实质细胞表面存在专一性识别半乳糖残基的去唾液酸糖蛋白受体AGPr，可以作为造影剂的载体。在本科研组过去的工作中(高等学校化学学报，2002，23，1837.中国专利CN1,966,088，A)，Gd-DTPA与阿拉伯半乳聚糖通过酯键相连接，形成的造影剂具有较高的弛豫效率和较好的肝脏靶向性，但合成过程中易发生交联，并且形成的酯键易发生水解，导致该造影剂弛豫效率低，并存在分解出游离钆的情况进而增大毒性。

发明内容

为了克服现有大分子造影剂存在的缺点，本发明提供一种顺磁性金属配合物和合成方法及应用。

一种顺磁性金属配合物是阿拉伯半乳聚糖修饰的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸顺磁性金属配合物，是以阿拉伯半乳聚糖修饰的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸配体与顺磁性金属离子，按1∶1摩尔比配位获得的顺磁性金属配合物，其具有如下结构：

式中，AG是阿拉伯半乳聚糖；n是每个阿拉伯半乳聚糖分子上连接的小分子化合物的数目，n＝27～36；M^m+是顺磁性金属离子，是金属元素Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Mo、Ru、La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Lu的+2或+3价离子；

R是2≤i≤6，i为整数。

本发明提供的一种阿拉伯半乳聚糖修饰的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸顺磁性金属配合物的合成方法，包括有以下步骤：