[发明专利]静电自组装载药层的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医疗器械制备领域，尤其涉及一种静电分子层自组装载药层的制备方法。

背景技术

在很多临床治疗中，用医疗器械携带药物进入人体内，到达病变部位时再释放足够的药量，可获得较好的综合治疗效果，以治疗冠状动脉心脏病的药物球囊导管尤为典型。

冠状动脉心脏病是一种最常见的心脏病，是指因冠状动脉狭窄、供血不足而引起的心肌机能障碍或器质性病变，故又称缺血性心肌病。其病因是由于供应心脏本身的冠状动脉管壁形成粥样斑块造成血管腔狭窄所致心脏病变。

冠心病主要有三个治疗方案，即药物治疗、介入治疗和心外科搭桥手术。药物治疗是最基本的治疗，病人一旦确诊，药物治疗要终身维持。但当药物治疗效果欠佳或无效时应尽早做冠脉造影，对冠脉病变做出详细的评价，然后根据病人的冠脉病变情况，决定是否选择介入治疗或搭桥手术。搭桥手术效果可靠，但需开胸手术，创伤较大，恢复时间较长。介入治疗创伤小、恢复快，能迅速消除冠状动脉狭窄，缓解心肌缺血，缺点是花费大。

在介入治疗方式中，需要用到球囊导管、金属支架、药物支架或药物球囊。球囊导管是一种用于血管内成形术(PTCA)的医疗器械，一般用尼龙等材料制作。它是在医学影像设备的引导下，用经皮穿刺技术将球囊导管插入血管的狭窄部位，在严格监护下进行球囊扩张膨胀，使斑块裂解，血管的狭窄部位得到扩张，从而恢复管腔直径，提高血流量。但是，在血管成形术后，有大约30-50％的病人，由于不规则血管内皮细胞损伤而出现血管反应内膜增生，平滑肌细胞过度增殖而导致血管再度狭窄。针对此问题，金属支架及药物支架先后诞生。药物支架是在金属支架的表面涂上能缓慢释放的药物，其目的在于修复血管的内皮损伤和抑制平滑肌的过度增生，且支架长期支撑在血管内，从根本上解决了PTCA后血管再狭窄的问题。但是，美中不足的是，为了避免血液在支架内层表面的凝聚，病人需长期服用抗血小板和抗凝血的药物，并且对弥散性病变的血管需放置多个药物支架增加手术难度和费用。另外，由于药物涂层的载体材料(高分子材料)的影响，一些使用药物支架的患者会产生血栓而导致严重的不良反应。在普通球囊导管的外表面上制备药物涂层，就发展成了药物球囊。药物球囊在扩张狭窄血管的同时将药物送至病变部位，同样可以达到靶向修复受损血管的目的，而且其表面不含如药物支架所用的聚合物载体，也避免了其产生的远期血栓问题，因此药物球囊在治疗冠心病领域有一定的发展前景。中国专利第03824274.5号介绍了一种递送药物的球囊导管，通过添加亲水性助剂与亲酯性药物结合，使药物可以快速被组织吸收。中国专利第03116738.9号介绍了一种静电自组装制备抗凝血生物材料的方法，可实现对具有复杂结构生物医用装置的涂层修饰，有效地改善材料的抗凝血性。

对于要输送到人体内的携带药物的医疗器械，比如药物球囊导管，载药层的技术存在着一些亟待解决的问题。例如：1、球囊外表面的药物在通过导管将球囊送入病变部位的过程中如何保持药物不被血管中的血液冲洗损失；2、如何提高药物转移到病变组织中的药量；3、现有药物球囊负载的物质一般为单一的药物，很难对支架内再狭窄的病变起到较好的综合治疗作用。这些都成为制备药物球囊的难题，目前还没有较好的解决方案。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是在于提供一种可载多种药物的医疗器械载药层的制备方法，既能够实现载药量可控，又可以提高药物与器械表面的结合强度，以增加表面药物含量密度，降低在体内输送过程中的药物损失率，还可以提高药物在组织中的转移率。

解决本发明的技术问题所采用的技术方案是：一种静电自组装载药层的制备方法，其包括以下制备步骤：

步骤一，先对医疗器械进行表面改性预处理，使其表面变得更加亲水，表面拓扑结构变得更加粗糙；

步骤二，对表面亲水化的医疗器械进行加载电荷表面处理，在医疗器械表面吸附第一弱聚电解质，使医疗器械表面带电荷并与第一弱聚电解质所带电荷相同；

步骤三，配制重量体积浓度为0.01～40mg/ml的第二弱聚电解质的溶液和第三弱聚电解质的溶液，将药物溶解于第二弱聚电解质溶液或第三弱聚电解质溶液中，该第二弱聚电解质所带电荷的极性与第一弱聚电解质所带电荷相反，该第三弱聚电解质所带电荷的极性与第一弱聚电解质所带电荷相同；

步骤四，将表面带有电荷的医疗器械浸入到第二弱聚电解质溶液中，吸附平衡2～120分钟，在医疗器械表面增加一层第二弱聚电解质并使器械表面电荷极性与第二弱聚电解质所带电荷相同，从溶液中取出医疗器械，用蒸馏水洗涤20秒～20分钟，令医疗器械表面干燥不受污染；