[发明专利]2,3-二吡咯基-6-酰胺基喹喔啉化合物及制备方法

说明书

技术领域

    本发明涉及一种2,3-二吡咯基-6-酰胺基喹喔啉化合物及制备方法与应用。

背景技术

喹喔啉化合物具有优良的生活活性，广泛的应用于医药等相关产业中。有文献报道细胞的异常无序增殖是肿瘤的一个重要标志，这主要是由于肿瘤细胞内周期调控机制、周期调控点的信号转导通路与正常细胞相比有很大变异。

2005年有专利申请（余龙，赵雪梅，陈帅，蒋华良，唐丽莎ZL 200510028379.8）报道N,N-二甲胺酰基-2,3-二呋喃基-6-氨基喹喔啉具有抑制肝癌细胞增殖功能。

发明内容

本发明目的是提供一种新的2,3-二吡咯基-6-酰胺基喹喔啉化合物及制备方法。

本发明所提供的2,3-二吡咯基-6-酰胺基喹喔啉化合物为式式Ⅶ

式Ⅶ

式中R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、环己基等直链、环状、支链烷烃和苯基、吡咯、吡啶等。

本发明提供的2,3-二吡咯基-6-酰胺基喹喔啉化合物及制备方法包括以下步骤：

1）吡咯和草酰氯发生傅克酰基化反应生成1,2-二吡咯基乙二酮粗品；

2）经层析柱分离得到高纯度1,2-二吡咯基乙二酮；

3）1,2-二吡咯基乙二酮和4-硝基邻苯二胺发生环化反应生成2,3-二吡咯基-6-硝基喹喔啉；

4）2,3-二吡咯基-6-硝基喹喔啉经还原生成2,3-二吡咯基-6-氨基喹喔啉；

5）2,3-二吡咯基-6-氨基喹喔啉和各种酰氯反应生成2,3-二吡咯基-6-酰胺基喹喔啉化合物。

所述的吡咯和草酰氯发生傅克酰基化反应生成1,2-二吡咯基乙二酮粗品经析柱分离得到高纯度1,2-二吡咯基乙二酮，其层析柱须经碱化处理；2,3-二吡咯基-6-硝基喹喔啉还原采用多硫化钠；1,2-二吡咯基乙二酮和4-硝基邻苯二胺发生环化反应投料比1:1.0至1:3.0，溶剂为甲苯、乙酸、四氢呋喃等，尤其乙酸为最佳。

一类抗肿瘤化合物，其成分是2,3-二吡咯基-6-酰胺基喹喔啉类化合物。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1：制备2,3-二吡咯基-6-氨基喹喔啉

（一）2,3-二吡咯基-6-硝基喹喔啉

1,2-二吡咯基乙二酮18.8g，70mL冰乙酸， 4-硝基邻苯二胺15.4g，加热回流8小时，降温得到2,3-二吡咯基-6-硝基喹喔啉22.3g，收率73%。

（二）制备2,3-二吡咯基-6-氨基喹喔啉

2,3-二吡咯基-6-硝基喹喔啉30.5g，95%乙醇200mL，九水硫化钠240g，回流反应4小时，冷却得到2,3-二吡咯基-6-氨基喹喔啉21.4g，收率78%。

（三）制备2,3-二吡咯基-6-乙酰胺基喹喔啉

2,3-二吡咯基-6-氨基喹喔啉27.5g，醋酸酐21.2g，二氯甲烷60mL，吡啶0.2g，室温反应4小时，倒入冰水中，有机相经5%碳酸氢钠洗涤，水洗，干燥，蒸除溶剂得到2,3-二吡咯基-6-乙酰胺基喹喔啉22.8g，收率72%。

实施例2 Ⅶ b-l制备

在与实施例1相似的条件下，合成制备Ⅶ b-l

实施例3 Ⅶ a-l对肿瘤细胞的抑制作用

人肝癌SK-hep1、QGY细胞株以含10%胎牛血清的DMEM培养液中，在37℃，5%CO₂条件下培养。取处于对数生长期的各组细胞，胰酶消化，接种于96孔板，每组设3个复孔，每孔3.5×10³个细胞，24h后分别加入6个浓度梯度的M1及系列衍生物和5-Fu、Taxol、VCR（阳性对照），并设空白对照。继续培养48h，MTT染色，在酶标仪450 nm波长下测定OD值，计算细胞增殖的抑制率：抑制率（％）＝（OD值对照孔－OD值给药孔）/ OD值对照孔×100％；根据各浓度抑制率，采用LOGIT法计算半数抑制浓度IC₅₀。结果如表1所示，表明化合物Ⅶb对SK-hep1和QGY抑制较好。

  表1 化合物Ⅶ a-l对SK-hep1和QGY增殖的抑制作用