[发明专利]具有肿瘤靶向性的白蛋白纳米冻干粉针制剂及其制备方法

权利要求书

1.一种具有肿瘤靶向性的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其组成包括下述组分：难溶性抗肿瘤药物、白蛋白、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯和磷脂。

2.根据权利要求1所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述白蛋白纳米冻干粉针制剂中包括下述质量份数比的组分：难溶性抗肿瘤药物0.1-2份、白蛋白0.5-2份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯3-6份、磷脂0.5-1.5份。

3.根据权利要求1或2所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述难溶性抗肿瘤药物包括紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、长春碱、长春新碱、长春西汀、三尖杉碱、脱氧三尖杉碱、三尖杉宁碱、鬼臼毒素或去氧鬼臼毒素；所述白蛋白为人血清白蛋白；所述磷脂为大豆磷脂、蛋黄磷脂或合成磷脂，所述磷脂中磷脂酰胆碱的质量含量大于80％。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述白蛋白纳米冻干粉针制剂中还包括冻干赋形剂；所述冻干赋形剂优选为甘露醇、蔗糖和乳糖中的至少一种。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述白蛋白纳米冻干粉针制剂中还包括潜溶剂；所述潜溶剂优选自碳原子总数小于等于3的一元醇、二元醇和三元醇中的至少一种；最优选为乙醇、丙二醇和甘油中的至少一种。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述白蛋白纳米冻干粉针制剂包括下述质量份数比的组分：难溶性抗肿瘤药物0.1-2份、白蛋白0.5-2份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯3-6份、磷脂0.5-1.5份、冻干赋形剂10-15份和潜溶剂1-3份；优选包括下述质量份数比的组分：难溶性抗肿瘤药物0.4份、白蛋白1份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯3-6份、磷脂0.5-1.5份、冻干赋形剂10-15份和潜溶剂1-3份。

7.根据权利要求6所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述白蛋白纳米冻干粉针制剂由下述质量份数比的组分组成：难溶性抗肿瘤药物0.1-2份、白蛋白0.5-2份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯3-6份、磷脂0.5-1.5份、冻干赋形剂10-15份和潜溶剂1-3份；

优选由下述质量份数比的组分组成：难溶性抗肿瘤药物0.4份、白蛋白1份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯3-6份、磷脂0.5-1.5份、冻干赋形剂14份和潜溶剂1-3份。

8.根据权利要求1-6中任一项所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述白蛋白纳米冻干粉针制剂中还包括稳定剂；所述稳定剂优选为油酸、甘胆酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乳酸、枸橼酸和枸橼酸钠中的至少一种。

9.根据权利要求1-6和8中任一项所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述白蛋白纳米冻干粉针制剂中还包括抗氧化剂；所述抗氧化剂优选维生素E。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其特征在于：所述白蛋白纳米冻干粉针制剂水化重建后形成粒径为30-200nm的微乳溶液。

11.制备权利要求7所述的白蛋白纳米冻干粉针制剂的方法，包括下述步骤：

1)将所述难溶性抗肿瘤药物加入潜溶剂中超声溶解，与磷脂、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯和聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯混合，搅拌均匀，得到溶液A；

2)将所述白蛋白和冻干赋形剂加入注射用水，溶解后得到溶液B；

3)将所述溶液A和B混合，搅拌均匀，用0.22μm的微孔滤膜过滤，得到微乳溶液；然后对所述微乳溶液进行冷冻干燥，得到所述白蛋白纳米冻干粉针制剂。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：所述步骤3)中冷冻干燥的过程依次包括预冻阶段和升华阶段；所述预冻阶段的预冻温度为-50℃--30℃，预冻时间为2-3h；所述升华阶段设置升华段数为10-22段，升华阶段的起始段末板温温度为-40℃，终止段末板温为30℃，升温速率为10℃/h-20℃/h，恒温时间1-2h。