[发明专利]具有肿瘤靶向性的白蛋白纳米冻干粉针制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有肿瘤靶向性的白蛋白纳米冻干粉针制剂及其制备方法。

背景技术

有许多天然来源的抗肿瘤药物，例如紫杉烷类、喜树碱类、鬼臼毒素类、三尖杉碱类等，其体外抗肿瘤活性很高，但由于其水溶性较低，缺少合适的制剂，从而限制了这些药物的临床应用。目前临床上常用的难溶性抗肿瘤药物注射剂通常是采用复合溶媒、增溶剂等制成，虽然解决了给药问题，但却增加了处方的刺激性或毒性，临床应用时会引起过敏反应、抗药性等。

例如紫杉醇(Paclitaxel)是从短叶红豆杉的树皮中提取的天然产物，具有较好的抗肿瘤作用，但它在水中的溶解度很低，这大大限制了它的临床应用，目前临床最为常用的紫杉醇制剂是Bristol-Myers Squibb公司的紫杉醇注射液(Taxol)，采用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL，CrEL)和无水乙醇作为混合溶媒制成。处方中的CremophorEL会引起体内组胺释放，从而导致给药后部分患者会出现药物性皮疹、呼吸急促、支气管痉挛、低血压等过敏反应，目前多采取给药前预先服用地塞米松、氨茶碱等糖皮质激素或抗组胺剂来预防过敏反应，但仍有一些患者在用药后出现过敏反应。

因此如何提高这类药物的溶解性来解决给药问题，以及如何提高药物的肿瘤靶向性来提高药物的疗效，成为研究和开发难溶性抗肿瘤药物制剂的热点和主要方向。其中利用先进的药物传输系统来改善这类药物的溶解性和靶向性是目前主要的研究方向，例如制成乳剂、脂质体、微球、胶束、固体脂质纳米粒等，虽然都取得了一定进展，但也存在局限，而且大多只是停留在研究阶段。

注射用紫杉醇白蛋白纳米混悬液(Abraxane，ABI-007，凯素)是近年美国FDA批准的一种新的抗肿瘤药物，用于转移性乳腺癌联合化疗失败后或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌。Abraxane不含助溶剂Cremophore EL，安全性提高，在用药前不需要预防过敏反应的预处理治疗，且能提高紫杉醇的剂量，缩短滴注时间，并且可以有效的利用白蛋白受体内在途径传输药物通过肿瘤新生血管内皮细胞壁，在提高有效率和缩短治疗肿瘤进程方面都优于Taxol。

从紫杉醇白蛋白纳米混悬剂的作用效果来看，白蛋白作为药物载体具有一些优势，例如具有结合与运输功能，可以可逆地结合各种药物包括疏水性分子，并且无毒、无免疫原性、可生物降解、生物相容性好等，因此利用白蛋白的特点进一步研究开发新的载体用于传递难溶性药物达到肿瘤靶向的目的具有很大的潜力和意义。

发明内容

本发明的目的是针对难溶性抗肿瘤药物，提供一种具有肿瘤靶向性的白蛋白纳米冻干粉针制剂及其制备方法。

本发明所提供的具有肿瘤靶向性的白蛋白纳米冻干粉针制剂，其组成包括下述组分：难溶性抗肿瘤药物、白蛋白、三辛酸甘油酯、三丁酸甘油酯、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯和磷脂。

其中，上述各组分具有下述质量份数比：难溶性抗肿瘤药物0.1-2份、白蛋白0.5-2份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯3-6份、磷脂0.5-1.5份。

本发明中所述难溶性抗肿瘤药物为水溶性差的抗肿瘤药物，包括紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、长春碱、长春新碱、长春西汀、三尖杉碱、脱氧三尖杉碱、三尖杉宁碱、鬼臼毒素、去氧鬼臼毒素等。

所述白蛋白具体可为人血清白蛋白。

所述磷脂可为大豆磷脂、蛋黄磷脂或合成磷脂，所述磷脂中磷脂酰胆碱的质量含量大于80％。

本发明的白蛋白纳米冻干粉针制剂中还可包括冻干赋形剂；所述冻干赋形剂具体可为甘露醇、蔗糖和乳糖中的至少一种。

为了加速制备过程中难溶性抗肿瘤药物的溶解，所述冻干制剂中还可包括潜溶剂。所述潜溶剂具体可选自碳原子总数小于等于3的一元醇、二元醇和三元醇中的至少一种；优选为乙醇、丙二醇和甘油中的至少一种。

为了进一步提高制剂的稳定性，所述冻干制剂中还可包括稳定剂；所述稳定剂具体可选自油酸、甘胆酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、乳酸、枸橼酸和枸橼酸钠中的至少一种。

为了提高制剂的抗氧化性，所述冻干制剂中还可包括抗氧化剂；所述抗氧化剂优选维生素E。

本发明所述白蛋白纳米冻干粉针制剂其组成也可包括下述质量份数比的组分：难溶性抗肿瘤药物0.1-2份、白蛋白0.5-2份、三辛酸甘油酯2-3份、三丁酸甘油酯2-3份、聚乙二醇-十二羟基硬脂酸酯3-6份、磷脂0.5-1.5份、冻干赋形剂10-15份和潜溶剂1-3份。