[发明专利]一种抗艾滋病药物奈韦拉平关键中间体 2-(环丙胺基）-3-甲酸吡啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗艾滋病药物奈韦拉平关键中间体 2-(环丙胺基）-3-甲酸吡啶的合成方法，属于有机化学和药物合成技术领域。

背景技术

2-(环丙胺基）-3-甲酸吡啶 是抗艾滋病药物奈韦拉平（Nevirapine）关键中间体, 奈韦拉平又名维乐命 （Viramune），化学结构式：

化学结构名称 ：11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-【3，2-b：2，3-e】【1，4】二氮杂卓-6-酮，分子式为C15H14N4O，分子量为 266.3。奈韦拉平是HIV-1的非核甘类逆转录酶抑制剂(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NNRTI)。奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性。

在致癌性研究中，奈韦拉平增加小鼠(剂量达750 mg/kg/日)和大鼠(剂量达35 mg/kg/日)的肝肿瘤的发生率。但是，这些发现很可能与奈韦拉平是一个较犟的肝酶诱导剂有关，但不会产生基因毒性。 　　在以下一系列体内和体外试验基因的毒理分析中，奈韦拉平未显示出基因突变或诱变的活性。这些试验包括：微生物基因突变测定(Ames：沙门菌株和大肠埃希桿菌)、哺乳动物细胞基因突变鉴定(CHO/HGPRT)、口服用药後利用中国仓鼠卵巢细胞系细胞进行遗传学测定和小鼠骨髓微核鉴定等方法。在生殖毒性研究中，有数据提示，在雌鼠接受奈韦拉平以曲缐下面积为衡量指标剂量达到全身份布时，其生育力受到损害。这一剂量与本药用於人体的推荐剂量相当。

目前合成该中间体的主要方法为Boswell, Robert Frederick; Gupton, Bernard Franklin; Lo, Young Sek US 20040002603的专利方法，主要是从2-氯-3-氰基吡啶和环丙胺在溶剂合缚酸剂条件下反应得到2-(环丙胺基）-3-氰基吡啶，再经过水解得到2-(环丙胺基）-3-甲酸吡啶。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单，收率高的不同工艺路线合成5－卤2-(环丙胺基）-3-甲酸吡啶方法。

本发明的技术解决方案是：一种抗艾滋病药物奈韦拉平关键中间体 2-(环丙胺基）-3-甲酸吡啶的制备方法，其特征在于：由下列2步反应组成：

第一步：2-氨基3-氰基吡啶和卤代环丙烷在溶剂和缚酸剂存在下反应得到2-(环丙胺基）-3-氰基吡啶。

第二步：2-(环丙胺基）-3-氰基吡啶在碱性条件下水解得到奈韦拉平关键中间体 2-(环丙胺基）-3-甲酸吡啶。

进一步地，在第一步中，所述卤代环丙烷是指氯代环丙烷或溴代环丙烷，所述溶剂是指水、醇或水与醇的混合溶液。

进一步地，所述醇为碳1到碳6醇，乙二醇，丙二醇类物质。

进一步地，在第一步中，所述缚酸剂是指三乙胺、二乙胺、乙胺类胺盐以及碳酸钾、碳酸钠类碳酸盐。

进一步地，在第一步的反应温度为10～100度；2-氨基3-氰基吡啶：卤代环丙烷：缚酸剂：溶剂（摩尔比）=1：0.2～5：0.2～5：1～100。

进一步地，所述水解是在碱性条件氢氧化钠或氢氧化钾存在的条件下反应。

本发明的优点在于：工艺简单，易操作，产品收率高。

下面结合实施例对本发明作进一步说明：

具体实施方式：

本发明的反应具体如下：

由2-氨基3-氰基吡啶和氯代环丙烷（或溴代环丙烷反应）生成2-(环丙胺基）-3-氰基吡啶，再经过碱水解生成2-(环丙胺基）-3-甲酸吡啶，反应式如下：

其中X=Cl或Br。

2-氨基3-氰基吡啶：卤代环丙烷：缚酸剂：溶剂（摩尔比）=1：0.2～5：0.2～5：1～100在10-100度条件下反应直到完全转化，减压蒸去溶剂加入水，冷却到-5到30度，搅拌过滤得到产品2-(环丙胺基）-3-氰基吡啶； 然后将2-(环丙胺基）-3-氰基吡啶在1-6倍摩尔的氢氧化钠或氢氧化钾溶液中水解，蒸去溶剂后加水，调PH到酸性，过滤得到产品。

实施例1：

在三口烧瓶中，加入120克2-氨基-3氰基吡啶和140毫升乙醇，搅拌下加入138克碳酸钾和200毫升水，再慢慢加入80克的氯代环丙烷，加完后反应24小时，HPLC分析直到反应完全，减压蒸去溶剂加入400毫升水，冷却到0-5度，过滤得到115克产品，含量98.0%以上。