[发明专利]6-溴-3-氯苯基甲基-2-甲氧基喹啉的合成工艺

说明书

技术领域：

本发明涉及喹啉类抗结核药的合成工艺，更具体地说，是涉及6-溴-3-氯苯基甲基-2-甲氧基喹啉的合成工艺。

背景技术：

TMC-207是由比利时研究人员合成的新型喹啉类抗结核药物，结构式如下所示，作用靶点为细菌ATP合成酶质子泵，对结核分支杆菌和耻垢分支杆菌均具有很好的抑制作用。

构效关系表明，喹啉环是活性必须基团，苯环和萘环增强了其抗结核活性。

6-溴-3-氯苯基甲基-2-甲氧基喹啉是合成TMC-207的重要中间体，它的结构式如下所示，传统的合成方法，合成步骤较多，耗时长，且产率较低。

发明内容：

本发明就是针对上述问题，提供了一种合成步骤少、耗时短、产率高的6-溴-3-氯苯基甲基-2-甲氧基喹啉的合成工艺。

为了实现本发明的上述目的，本发明采用如下技术方案，本发明的工艺步骤为：

1、3-苄基-6-溴-2-氯喹啉的合成

冰盐浴冷却，在双颈瓶中加入三氯氧磷71.4ml～80mL，搅拌下缓慢滴加DMF27.2ml～30mL，滴加温度为15℃～30℃，滴毕，加热至35℃～45℃，使固体溶解为棕色液体；加入N-(4-溴苯基)-3-苯丙酰胺34.3g～36.5g，于80℃反应过夜；缓慢倒入800mL冰水中，并快速搅拌；用二氯甲烷分三次萃取，合并有机层，用水洗涤，MgSO₄干燥，然后蒸干溶剂，残余物用柱层析分离；

反应方程式为：

2、3-苄基-15-溴-2-甲氧基喹啉的合成

在单口瓶中加入3-苄基-6-溴-2-氯喹啉21.5g～23.6g和无水甲醇200mL，搅拌下加入甲醇钠溶液200mL，回流反应过夜；倒入1L冰水中，用二氯甲烷分三次萃取，合并有机层，用MgSO₄干燥，蒸干后用无水甲醇进行结晶；

反应方程式为：

3、6-溴-3-氯苯基甲基-2-甲氧基喹啉的合成

在单口瓶中依次加入3-苄基-15-溴-2-甲氧基喹啉16.3g～17.5g、N-氯代琥珀酰亚胺6.8g～7.5g、过氧化苯甲酰1.2g～1.5g，碳酸钾34.4g～35.6g和干燥的四氯化碳500mL，搅拌下回流反应6～8h；蒸干溶剂后加水，用二氯甲烷分三次萃取，合并有机相用MgSO₄干燥，蒸干溶剂后用无水乙醚重结晶。

反应方程式为：

注：NCS为N-氯代琥珀酰亚胺，BPO为过氧化苯甲酰

本发明的有益效果：

1、本发明的合成步骤少、耗时短；

2、本发明的产率为23.5％，较现有的合成工艺比，显著提高了。

具体实施方式：

实施例1：

1、3-苄基-6-溴-2-氯喹啉的合成

冰盐浴冷却，在双颈瓶中加入三氯氧磷71.4mL，搅拌下缓慢滴加DMF27.2mL，滴加温度为15℃～30℃，滴毕，加热至35～45℃，使固体溶解为棕色液体；加入N-(4-溴苯基)-3-苯丙酰胺36.5g，于80℃反应过夜；缓慢倒入800mL冰水中，并快速搅拌；用二氯甲烷分三次萃取，合并有机层，用水洗涤，MgSO₄干燥，然后蒸干溶剂，残余物用柱层析分离；

2、3-苄基-15-溴-2-甲氧基喹啉的合成

在单口瓶中加入3-苄基-6-溴-2-氯喹啉23.6g和无水甲醇200mL，搅拌下加入甲醇钠溶液200mL，回流反应过夜；倒入1L冰水中，用二氯甲烷分三次萃取，合并有机层，用MgSO₄干燥，蒸干后用无水甲醇进行结晶；

3、6-溴-3-氯苯基甲基-2-甲氧基喹啉的合成

在单口瓶中依次加入3-苄基-15-溴-2-甲氧基喹啉16.3g、N-氯代琥珀酰亚胺7.3g、过氧化苯甲酰1.35g，碳酸钾35.6g和干燥的四氯化碳500mL，搅拌下回流反应8h；蒸干溶剂后加水，用二氯甲烷分三次萃取，合并有机相用MgSO₄干燥，蒸干溶剂后用无水乙醚重结晶。

实施例2：

1、3-苄基-6-溴-2-氯喹啉的合成