[发明专利]治疗猪高热病混合感染的氟尼辛肽核酸寡聚体复合物及合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有治疗猪高热病混合感染的氟尼辛肽核酸寡聚体复合物的合成，属于药物合成领域。

背景技术

肽核酸（PNA, peptide nucleic acid）是90年代丹麦科学家发明的一种全新的DNA类似物。参考文献见Nielsen, P. E.; Egholm, M.; Berg, R. H.; Buchardt, O. “Sequence-selective recognition of DNA by strand displacement with a thymine-substituted polyamide”, Science 1991, 25, 1497-1500。[胸腺嘧啶取代的多肽链置换对DNA的选择性序列识别，科学，1991]。即以中性的肽链酰胺2-氨基乙基甘氨酸键取代了DNA中的戊糖磷酸二酯键骨架，其余的与DNA相似。肽核酸（PNA）的结构见下式中PNA所示。

PNA可以通过Watson-Crick碱基配对的形式识别并结合DNA或RNA序列，形成稳定的双螺旋结构。参考文献见Egholm, M.; Buchardt, O.; Christensen, L.; Behrens, C.; Freier, S.M.; Driver, D.A.; Berg, R. H.; Kim, S.K.; Norden, B.; Nielsen, P.E.“PNA hybridizes to complementary oligonucleotides obeying the Watson–Crick hydrogen-bonding rule“, Nature 1993, 365, 566。[PNA的Watson-Crick碱基配对氢键识别寡聚核苷酸序列，自然，1993]。由于PNA不带负电荷，与DNA和RNA之间不存在静电斥力，因而结合的稳定性和特异性都大为提高；不同于DNA或DNA、RNA间的杂交，PNA与DNA或RNA的杂交几乎不受杂交体系盐浓度影响，与DNA或RNA分子的杂交能力远优于DNA/DNA或DNA/RNA，表现在很高的杂交稳定性、优良的特异序列识别能力、不被核酸酶和蛋白酶水解。参考文献见Demidov VV, Potaman VN, et al. Stability of peptide nucleic acids in human serum and cellular extracts, Biochem Pharmacol,1994,48∶1310[肽核酸在人血清和细胞提取物中稳定性]。根据PNA的代谢稳定性，目前PNA在基因治疗中除作为反义药物，已经开发为有效的抗肿瘤、抗病毒、抗细菌和寄生生物的药物外，也是一种最新的抗病毒免疫增强功能性添加剂；口服PNA制剂可解除乳猪先天性携带病毒感染及先天性免疫机能低下、野毒的高感染压力及保育阶段易感染病毒导致的高死亡率问题；显著提高育成率和猪群健康水平，消除免疫应激、减少断奶后多系统衰竭综合症及病毒性肺炎现象；改善饲料报酬、提高保育阶段平均增重水平。当然，PNA的发展仍然存在制约因素，主要难点在于PNA的低细胞摄入率，将PNA导入细胞的技术有限。因此今后提高细胞对PNA的吸收，对PNA的修饰和改造以增强靶向性的研究是面临的重大课题。

氟尼辛葡甲胺（Flunixin Meglumine, FM）是一种有效的非麻醉、非类固醇类的止痛剂，被英国兽药典(2002版)、美国兽药典(2002版)收录为唯一动物专用非甾体类抗炎药[胡屹屹,陈大健,江善祥. 氟尼辛葡甲胺对大鼠小鼠的抗炎镇痛作用研究.中国畜牧兽医,2006,33(12):91.]。由于其疗效好、解热镇痛抗炎作用强，毒性低、不良反应小；剂型和给药方式多样，临床适应症广；动物专用也避免了人和动物交叉用药可能导致的耐药性。氟尼辛葡甲胺是氟尼辛与葡甲胺1∶1形成的复盐。氟尼辛（FLU）是非甾体类抗炎镇痛解热药功能性结构，见下式，而葡甲胺（Meg）主要是起稳定剂的作用；

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发明内容

本发明基于已经报道的氟尼辛葡甲胺对病毒性感染引起的猪无名高热综合症和急性高热炎症的治疗特征，并结合PNA的修饰和改造以增强抗病毒免疫增强功能靶向性目的，合成一种具有治疗猪高热病混合感染的氟尼辛肽核酸寡聚体复合物，并提供其具有治疗猪高热病混合感染的药学功能。

本发明的技术方案如下：

本发明提出治疗猪高热病混合感染的氟尼辛肽核酸寡聚体复合物的结构为：

式I中，n为2、3或4，T为1-胸腺嘧啶。