[发明专利]应用代谢组学技术评价与预测药物毒性和药效的方法

权利要求书

1.一种应用代谢组学技术评价与预测药物特定毒性的方法，在代谢组学中所设定的空白对照组、模型毒物组和毒性试验组，将获得代谢组学所依赖的生物样本，通过液相色谱-质谱、气相色谱-质谱、毛细管电泳-质谱中的一种方法检测获取样本量测信号矩阵，据此对药物毒性评价与预测，其特征在于，具体包括以下步骤：

a)当需要评价与预测一待评价药物对某一脏器或细胞的毒性时，采用现有技术中公认的、典型的系列模型致毒药物，向模型毒物组的实验对象分别给药使其产生毒性，同时向空白对照组的实验对象分别给予相应的空白溶剂，收集代谢组学所需要的模型毒物组和空白对照组的生物样本、以及致毒效果评价相应的生化样本和病理组织样本；

b)对生物样本检测获得的空白样本量测信号矩阵和模型毒物样本量测信号矩阵进行消除色谱基线处理，得空白样本和模型毒物样本消除色谱基线漂移的量测信号矩阵；

c)对模型毒物样本消除色谱基线漂移的量测信号矩阵进行消除外源性代谢物信号处理，得模型毒物样本的内源性代谢物信号矩阵；

d)以空白样本消除色谱基线漂移的量测信号矩阵为基础，获取空白样本信号矢量；以模型毒物样本的内源性代谢物信号矩阵为基础，获取模型毒物样本信号矢量；所述信号矢量包括：总离子流色谱矢量、碎片离子总色谱矢量、总浓度质谱矢量、色谱组分总质谱矢量；

e)针对系列模型致毒药物中的任一种模型致毒药物，以模型毒物样本信号矢量和空白样本信号矢量为化学模式识别变量，建立化学模式识别模型，包括验证集样本对模型的验证，即得代谢组学毒性模型；同时用步骤a)所述的生化样本和病理组织样本的检测结果验证和说明代谢组学毒性模型；同样方法获取系列模型致毒药物中每一种模型致毒药物的代谢组学毒性模型，所有的单一模型致毒药物的代谢组学毒性模型组合在一起，即得所述脏器或细胞的一系列代谢组学毒性模型；

f)将选定的系列模型致毒药物对应的样本信号矢量作为一个整体，即一个模型毒物组，与空白样本信号矢量建立一个化学模式识别模型，包括模型验证，该模型即为多种模型致毒药物的代谢组学毒性模型；

g)采用步骤e)所获得的系列代谢组学模型，或者采用步骤e)所获得的系列代谢组学模型加上步骤f)所获得的代谢组学毒性模型，构建该脏器或细胞毒性的代谢组学专家系统；

h)将待评价药物给予毒性试验组的实验对象，得被评价药物的生物样本，然后进行消除色谱基线处理以及消除外源性代谢物信号处理，获取毒性试验样本的内源性代谢物信号矩阵，据此得毒性试验样本信号矢量，所述信号矢量包括：总离子流色谱矢量、碎片离子总色谱矢量、总浓度质谱矢量、色谱组分总质谱矢量；将上述信号矢量作为代谢组学模型的预测变量代入代谢组学专家系统，以类间距为标准评价与预测所述待评价药物对该脏器或细胞的毒性。

2.根据权利要求1所述的应用代谢组学技术评价与预测药物特定毒性的方法，其特征在于，所述消除色谱基线处理是指在量测信号矩阵中消除色谱基线漂移，具体包括以下步骤：

I)在以保留时间Rt和质荷比m/z为行列指标或列行指标的信号矩阵中，以信噪比小于阈值即为噪声的原则，判定量测信号矩阵中每一个m/z指标对应的色谱矢量，确定无被检组分信号的色谱矢量，此即为噪声矢量，该色谱矢量即为色谱基线矢量；所述阈值为3～10；

II)将信号矩阵中所有的色谱基线矢量取平均，即得该样本量测信号矩阵的色谱基线矢量；

III)将量测信号矩阵中每个m/z指标对应的色谱矢量减去该样本量测信号矩阵的色谱基线矢量，即得消除色谱基线漂移的量测信号矩阵。