[发明专利]一种21位为N-乙酰半胱氨酸酯的糖皮质激素

说明书

技术领域：

本发明涉及一种新型糖皮质激素及其合成方法以及在制备治疗有关疾病的药物中的应用。

背景技术：

糖皮质激素具有抗炎性质是众所周知的，且被广泛用于炎症性紊乱或炎症性疾病如哮喘、鼻炎、湿疹等的治疗，起到缓解症状的作用，在这些疾病的治疗中，往往需要长期用药，所以也会造成全身的各种不良反应，如何提高药物疗效从而减少药物使用，降低不良反应的发生就成为药物研发的关键。

N-乙酰半胱氨酸系粘痰溶解剂，具有较强的粘痰溶解作用。其分子中所含巯基(-SH)能使痰中糖蛋白多肽链中的二硫键(-S-S-)断裂，降低痰的粘滞性，并使之液化。本品还能使脓性痰中的DNA纤维断裂，故不仅能溶解白色粘痰而且也能溶解脓性痰。

在糖皮质激素治疗呼吸道疾病中，广泛采用吸入剂进行治疗，但是由于呼吸道疾病患者往往在呼吸道中存有较浓的痰液，糖皮质激素在通过呼吸道过程中大部分被痰液粘附，无法发挥作用。

发明内容：

发明人通过不断的研究，将N-乙酰半胱氨酸与糖皮质激素结合形成新型的式(I)化合物，有效地减少了痰液对糖皮质激素的吸附，提高了抗炎的疗效，非常适用于全身作用和长时间使用。

本发明提供了一种式(I)化合物，

R2＝OH、-OCOR6，R6为六个碳以内的烷基或呋喃基；

R3＝H、OH或甲基；

R2，R3＝

R4＝H或卤素；

R5＝H、卤素或甲基；

1，2位虚线代表单键或双键。

优选：

R2＝H、-COR6，R6为三个碳以内的烷基或2-呋喃基；

R3＝H或甲基；

R2，R3＝

R4＝H或F；

R5＝H、F或甲基；

1，2位虚线代表单键或双键。

更优选：

R2＝H、-COR6，R6为甲基或2-呋喃基；

R3＝H；

R2、R3＝

R4＝H或F；

R5＝H或甲基；

1，2位虚线代表单键或双键。

进一步优选：

R2＝H、-COR6，R6为甲基；

R3＝H；

R2，R3＝

R4＝H或F；

R5＝H或甲基；

1，2位虚线代表双键。

更进一步优选以下几种：

孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-乙酰)-L-半胱氨酸酯；

孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-乙酰)-L-半胱氨酸酯-9α-氟-16β-甲基；

孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-17-醋酸酯-21-(N-乙酰)-L-半胱氨酸酯；

孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-乙酰)-L-半胱氨酸酯-6α-甲基；

孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-17-(2-呋喃)-甲酸酯-21-(N-乙酰)-L-半胱氨酸酯-9-氯-16α-甲基；

孕甾-4-烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-乙酰)-L-半胱氨酸酯；

孕甾-4-烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-17-丁酸酯-21-(N-乙酰)-L-半胱氨酸酯；

孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，21-双羟基-21-(N-乙酰)-L-半胱氨酸酯-16，17-[(R)环己基亚甲基]双(氧)]；

孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，21-双羟基-21-(N-乙酰)-L-半胱氨酸酯-16，17-[(R，S)丙基亚甲基]双(氧)]；

孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，21-双羟基-21-(N-乙酰)-L-半胱氨酸酯-16α，17-[(甲基亚乙基)双(氧)]。

最优选以下几种：

孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，21-双羟基-21-(N-乙酰)-L-半胱氨酸酯-16，17-[(R)环己基亚甲基]双(氧)]；