[发明专利]盐酸乐卡地平分散片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，涉及一种制药方法，具体涉及盐酸乐卡地平分散片及其制备方法。和商购可获得的含盐酸乐卡地平的产品相比崩解时间短、分散状态好、药物溶出迅速、服用方便，服用方法灵活，既可以吮服、吞服，又可以加水分散后服用；与市场上购买的盐酸乐卡地平片相比能能更好地增加生物利用度。

发明背景

盐酸乐卡地平是由意大利Recordati公司研制开发的第三代二氢吡啶类钙通道拈抗剂，于1996年首先在荷兰上市，随后分别在法国、澳大利亚、德国等十八个国家上市。本品片剂于2001年由意大利Recordati公司在中国上市，商品名为“再宁平”(Zanidip)，规格有10mg和20mg两种。

乐卡地平化学名是：3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯)2-[(3，3-二苯基丙基)甲赞胺]-1，1-二甲基-乙基-甲酯。

结构式是：

分子量约为512。

盐酸乐卡地平是二氢吡啶类钙拈抗剂。与其他的钙通道拈抗剂一样，其通过松弛小动脉平滑肌从而减少外周血管抗力来降低血压。乐卡地平不产生负的心肌收缩力变化，只产生轻微的反射性心动过速。其对L型钙通道的二氢吡啶亚基具有高亲和力并竞争性拈抗该亚基。

钙通道拈抗剂被认为是安全的并且已证明所有类型的高血压中是有效的。乐卡地平是一种新型的二氢吡啶类钙拈抗剂，在临产前研究中已证明具有很强的降压小狗和较长的作用吃下时间。对剂量高达30mg的乐卡地平具有良好的耐受性，并且乐卡地平以剂量依赖性的方式降低血压。

单用乐卡地平每天给药一次和两次时有效。研究剂量为2～80mg时的乐卡地平。本品一般作为速释片剂给药，规格有10mg和20mg，每天给药一次或者两次。用乐卡地平治疗I期和II期高血压，也可用于缓解心绞痛。盐酸乐卡地平的推荐起始剂量为10mg，每天一次；如果需要，至少两周后增加至每天20mg。口服给药乐卡地平的速释形式后，峰值血药浓度(Tmax)出现在给药后1～3小时。给药速释的乐卡地平制剂24小时后，乐卡地平的血浆水平一般降低到1ng/ml以下。

乐卡地平及其盐基本不溶于水，水溶性约为5μg/ml。乐卡地平的溶解性在酸性介质中稍大，因此，乐卡地平在pH范围为1～8的胃肠道中基本不溶。乐卡地平的渗透性差(在Caco-2细胞器中P_aap为0.5*10^-7cm/秒，且生物利用度低)，被FDA定义为地渗透性药物。此外，乐卡地平显示出广泛的进入全身前首过清除，因为它是细胞色素P450 IIIA4同工酶的底物。当乐卡地平给予患者时，水溶性差、渗透性低和首过代谢率相当大的组合导致生物利用度低且高度可变。

此外，盐酸乐卡地平可以是结晶或无定形形式，或其混合物。盐酸乐卡地平的结晶形式包括：美国2003/0083355和美国2003/0069285所述。优选的盐酸乐卡地平多晶型I型和II型结晶。最优选II型。也可以是无定形形式，或无定形形式和结晶形式的混合物，其中结晶可以是相同的多晶型或者两种或者两种以上多晶型物的组合。

为了提高乐卡地平的生物利用度，可在给予各剂量的同时给予食物。已证明，给予食物和乐卡地平能显著提高乐卡地平的吸收，从而增加其功效，这种现象称为“食物效应”。与不给予食物相比，同时摄入食物(尤其是脂肪含量高的食物)能将乐卡地平的吸收量增加3-4倍。在不给予食物的情况下给予的乐卡地平不能完全吸收，这导致生物利用度低且可变。由于有效性的起伏、患者间差异以及患者的接受度和顺从性差，因此，乐卡地平的有效剂量和吸附对共同给予食物的依赖性是不合需要的。

为了有利于将单用乐卡地平或其与其它活性物质联用能有效给予患者，本领域需要改进乐卡地平口服制剂的剂型。乐卡地平口服制剂应具有克服乐卡地平在水性介质中溶解度低的特性，并能够简单地制剂。乐卡地平口服剂型也应实现良好的吸收和生物利用度，且能够维持较长时间的最低血药浓度。目前，乐卡地平都为片剂，用水吞服，乐卡地平片剂存在崩解时间较长，吸收差，生物利用度低，服用方法单一等缺点。

本发明就是制备盐酸乐卡地平的分散片，从而克服现有技术中盐酸乐卡地平片的存在的缺陷，使盐酸乐卡地平的治疗作用得以充分发挥。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一种崩解时间短、分散状态佳、药物溶出迅速、服用方便，服用方法灵活，既可以吮服、吞服，又可以加水分散后使用的盐酸乐卡地平分散片及其制备方法。

为实现上述目的本发明采用的技术方案如下：