[发明专利]含有N-乙酰-L-半胱氨酸和环索奈德的吸入制剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及治疗呼吸道疾病尤其是哮喘的药物，特别是吸入粉雾剂及其制备方法。

背景技术：

哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。目前治疗哮喘等肺部疾病的药物主要有以下几种：(1)β2-受体激动剂，(2)黄嘌呤类药物，(3)抗胆碱药，(4)糖皮质激素，(5)抗过敏药。中国文献“吸入性激素药代学和药效学”(王长征，实用医院临床杂志，2007年1月第4卷第1期，16-18)指出，吸入类激素(ICS)已经成为哮喘长期治疗的一线药物，如环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。该文献还指出，理想的ICS应该是有效性和安全性的完美结合，尽管ICS较全身性激素在治疗的安全性方面已有巨大的进步，但是仍不能很好地满足临床治疗的需要。长期大剂量使用ICS仍会出现肾上腺皮质功能抑制等不良反应，而且单独使用所谓安全剂量的ICS(次大剂量)还不能有效地控制多数中重度哮喘。

N-乙酰-L-半胱氨酸(CAS，616-91-1；分子式，C₅H₉NO₃S；N-Acetyl-L-Cysteine，简称NAC)是一种祛痰药，郭述良等(N-乙酰半胱氨酸注射剂雾化吸入在急慢性呼吸道感染溶痰治疗中的疗效与安全性评价，重庆医科大学学报2005年第30卷第3期，444-446)公开了将NAC作为祛痰雾化吸入治疗的应用。雷玲等(N-乙酰半胱氨酸的抗氧化特性及对慢性阻塞性肺疾病的治疗作用，国际呼吸杂志2006年第26卷第5期；388-391)公开了NAC口服时可以产生抗氧化作用，从而对慢性阻塞性肺病产生一定的治疗效果，然而在上述两片文献中，NAC的用量都较大，日剂量达到300mg以上。

发明内容：

我们惊奇的发现，当微量的N-乙酰-L-半胱氨酸与环索奈德制成复方吸入制剂时，产生了显著的协同作用，提高了治疗哮喘时的治疗效果，

本发明提供了一种吸入药物组合物，由作为活性成分的环索奈德和N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)与一种或几种适用于吸入给药的药用辅料构成。

所述的吸入药物组合物，其特征是所述环索奈德与NAC的质量比为1∶1-15。优选为1∶5-12，更优选为为1∶8-10。

所述的吸入药物组合物，作为活性成分的环索奈德和NAC优选制成微粉，所述微粉的粒径为0.5～10μm，优选1～8μm，特别优选为2～5μm。

所述的吸入药物组合物，优选制成粉雾剂或气雾剂。

所述的吸入药物组合物，制成粉雾剂，优选所述的药用辅料包括载体和附加剂，所述载体微粉的粒径为20～60μm。优选载体的粒径为30～60μm。

所述载体微粉也可以为粒径5-15μm的微粉与粒径20-60μm的微粉的混合。

所述的载体是糖类载体、氨基酸中的一种或几种，所述氨基酸包括但不仅限于甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸。所述糖类包括单糖、二糖和/或其衍生糖，所述单糖包括但不仅限于甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不仅限于麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖是指糖分子上至少一个羟基被包含至多20个碳原子的直链或支链烃链取代，包括但不仅限于八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖还可以参照国际专利WO99/33853的说明书中所公开的衍生糖实例，在衍生糖中优选作为载体的是八醋酸-D-纤维二糖酯；在上述各种载体中，最优选载体为乳糖。所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种，特别优选结晶干燥乳糖。

优选在所述的载体微粉中加入附加剂，所述附加剂包括但不仅限于表面活性剂、润滑剂、抗静电剂。所述附加剂的用量与种类可以参考任何公知的现有技术和文献，如“药剂学”(崔福德等，2003年8月第五版，人民卫生出版社)所公开。

所述的表面活性剂优选泊洛沙姆。活性成分的总和：泊洛沙姆重量比为1∶0.01～5。泊洛沙姆也作为抗静电剂。所述润滑剂还可以包括但不仅限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，用量为载体微粉重量的0.01％～1％。

所述的活性成分的总和与载体的重量比为1∶5～100。