[发明专利]一种重组人apoE拟肽及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物技术药物及应用领域，具体涉及一种重组的人载脂蛋白E(apoE)模拟活性肽，同时涉及一种载脂蛋白E(apoE)拟肽的制备方法，还涉及一种载脂蛋白E(apoE)拟肽在治疗和/或预防动脉粥样硬化及其所致冠心病、心肌梗塞、中风等心脑血管相关疾病药物中的应用。

背景技术

动脉粥样硬化是多种复杂的病因(氧化应激、炎症、血脂紊乱、高糖等)诱发下的血管壁功能失调，其特征是动脉壁内膜下脂质聚积及炎性细胞浸润，包括巨噬细胞泡沫化、平滑肌细胞增殖、细胞外基质的大量积聚，最后形成动脉粥样硬化斑块，导致血管管腔变窄，弹性减少，影响动脉血流，严重时完全堵塞血管或斑块破裂、并发血栓栓塞，从而导致血流灌注的组织器官局部缺血，其并发症或严重后果包括冠状动脉粥样硬化引发心肌缺血造成心绞痛、心肌梗塞，脑动脉和颈动脉粥样硬化引发中枢神经系统缺血造成中风，外周循环或内脏循环的动脉粥样硬化导致的器官损伤(如肾动脉狭窄造成继发性高血压)。

动脉粥样硬化和动脉硬化在定义内涵上有不同的病理特征，本发明中所指的动脉粥样硬化是由于动脉粥样斑块使动脉硬化或失去弹性，动脉硬化是指任何一个或多个原因造成的动脉硬化或失去弹性。

动脉粥样硬化的发生发展与机体血脂代谢紊乱、氧化应激损伤及炎症状态密切相关。动脉粥样硬化发生的基本病理过程主要为：早期在氧化应激及炎症因素的刺激下，内皮功能受损，内皮细胞激活分泌黏附分子，使循环中单核细胞向受损内膜下渗入、迁移，演变成巨噬细胞后，通过细胞因子的释放、与其他细胞的相互作用参与动脉粥样硬化的进程，同时巨噬细胞自身摄取大量氧化低密度脂蛋白(LDL)转变为泡沫细胞而成为斑块中心，故巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块发生发展全过程中扮演着多方面的重要角色。

目前临床上治疗和/或预防动脉粥样硬化的推荐方案包括药物防治和手术治疗。药物常以降脂/胆固醇为目的，具体的广泛采用的是降低LDL-胆固醇(LDL-C)的药物，包括他汀类(statins)，HMGCoA还原酶抑制剂，消胆胺等降低胆固醇吸收的药物，以及丙丁酚等。其次常采用的阿司匹林用于抑制血栓形成，抗氧化抗炎作用的药物也被人们广泛接受应用。手术治疗主要适用于动脉粥样硬化已产生严重并发症或后果的情况，如球囊成形术、内膜切除术、内置支架、血管搭桥术等介入治疗手术。

当然，由于动脉粥样硬化所致的严重并发症和后果，最好还是治疗或控制危险因素，如保证合理低脂、低胆固醇、清淡饮食，积极治疗和控制高胆固醇血症、高甘油三酯血症、糖尿病、高血压等相关疾病、注意经常锻炼、降低体重、改善心功能，增强心血管保护因素等。

已证实高密度脂蛋白(HDL)是动脉粥样硬化发生发展的重要负相关因素，HDL具有抗动脉粥样硬化的作用涉及多种机制，包括促进胆固醇逆向转运、抗炎、抗氧化、抗血栓形成、促进一氧化氮产生、以及保护内皮功能等。由于针对LDL-C的降脂治疗仍存在心血管疾病发生的危险性，且急、慢性炎症状态下，HDL功能的异常较HDL-胆固醇(HDL-C)浓度的改变更为突出，因此针对HDL功能的治疗成为代谢性疾病和炎症状态下抑制动脉粥样硬化形成的重要途径。在HDL众多优点中，介导胆固醇逆向转运和抗炎两个功能尤为重要，而且可能存在本质上相互联系。近年的研究表明HDL对巨噬细胞的抗炎作用可能部分是通过ABCA1和ABCG1介导的胆固醇外流实现的。目前增强HDL功能的药物和HDL类似物的研发在动脉粥样硬化治疗上显示了巨大的应用前景。有研究证实他汀类药物治疗就能纠正HDL的功能障碍，恢复其抗炎作用；传统治疗中的贝特类药物也能有效改善代谢性疾病中HDL颗粒的功能；目前已上市的或正在研发中的一系列HDL增强剂还包括尼克酸(niacin)、胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)激活剂、载脂蛋白AI(apoAI)表达刺激物、内皮脂肪酶抑制剂、PPAR/LXR激动剂以及HDL载脂蛋白或其类似物。其中尼克酸因其明显的升高HDL作用而成为最常规的一种，然而，其引起面色潮红的不良反应显然限制了它的使用，并且其抗动脉粥样硬化和减少心血管疾病发生的效果还待考证。其他的治疗剂也都在不同的改进阶段。