[发明专利]嵌段共聚物温敏水凝胶及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种共聚物及其制备方法，更具体地说，涉及一种温度敏感型嵌段水凝胶及其制备方法。

背景技术

脑动静脉畸形(AVM)是脑动脉和静脉间的直接交通，即动脉血不经过毛细血管直接进入静脉系统，由于血液动力学的改变产生盗流、静脉压升高从而引起头痛、癫痫甚至颅内出血等一系列临床症状。目前治疗方法主要为显微外科手术、立体定向释放、血管内栓塞治疗，其中血管内栓塞治疗因创伤小，疗效好，能解决传统开颅手术无法解决的问题，逐渐成为治疗脑动静脉畸形的重要手段。

可注射温敏性水凝胶注射入体内后，在不加有机交联剂的情况下，其水溶液在生理温度下原位凝胶，可负载多种治疗剂，且不受植入部位的几何形状限制，是理想的药物释放载体和组织工程支架材料。这类具有低临界溶解温度(LCST)的体系包括天然及改性的天然高分子、聚N-异丙基丙烯酰胺、(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯、聚乙二醇/聚(D，L-乳酸-co-乙醇酸)共聚物等。

在过去相当长的一个时期内，聚N-异丙基丙烯酰胺由于其与人体温度相近的低临界溶解温度(32-34℃)，被广泛作为可注射温敏性水凝胶注，用于血管内栓塞治疗。但是聚N-异丙基丙烯酰胺存在一定的细胞毒性，而且在相转变过程中存在较严重的滞后现象，这些都使得聚N-异丙基丙烯酰胺的应用存在一定的局限。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种分子结构和分子量可控的共聚物温敏水凝胶。

本发明的目的还在于提供一种制备方法。

本发明的目的还在于提供共聚物温敏水凝胶的应用。

嵌段共聚物温敏水凝胶，以(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯、甲基丙烯酸-2-羟乙酯为单体，利用原子转移自由基聚合进行制备，可对共聚物的嵌段结构进行调控。在原子转移自由基聚合中，使用催化剂氯化亚铜(CuCl)、配体N，N，N’，N”，N”-五甲基二乙基三胺(PMDETA)和双官能团引发剂间-2，5-二溴己二酸二乙酯(DEDBA)来引发上述两种单体中的一种进行聚合反应，这样以来最终获得产物在分子链的两端分别获得活性中心，继续向其中加入另一种，就会继续在分子链两端的活性中心继续聚合反应。既可以通过加入单体的用量控制最终产物的分子量，也可以通过单体的加入顺序对共聚物的结构进行调控。

具体来说，可以获得下述两种嵌段共聚物：“(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-甲基丙烯酸-2-羟乙酯-(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯”、或者“甲基丙烯酸-2-羟乙酯-(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-甲基丙烯酸-2-羟乙酯”，以A表示“甲基丙烯酸-2-羟乙酯”、以B表示“(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯”，如下述分子式所示：

式(1)ABA型嵌段共聚物结构式

式(2)BAB型嵌段共聚物结构式

嵌段共聚物温敏水凝胶的制备方法，以(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯、甲基丙烯酸-2-羟乙酯为单体，按照下述步骤进行：

(1)先将单体和催化剂氯化亚铜溶解在溶剂中，在除氧和除湿的条件下，再将配体N，N，N’，N”，N”-五甲基二乙基三胺和双官能团引发剂间-2，5-二溴己二酸二乙酯加入体系中，进行原子转移自由基聚合反应；

(2)继续维持体系的除氧和除湿环境，加入另一单体，继续进行反应；

(3)反应完成后用液氮冷冻终止反应，即得到嵌段共聚物温敏水凝胶。

在进行原子转移自由基聚合时，催化剂氯化亚铜和配体N，N，N′，N″，N″-五甲基二乙烯基三胺(PMDETA)的摩尔比在(1-1.5)∶(1-1.5)；催化剂氯化亚铜和双官能团引发剂间-2，5-二溴己二酸二乙酯的摩尔比在(1.5-2)∶(1-1.5)。在反应时，可以通过增加单体用量、延长反应时间的方式提高单体的聚合度n，可以根据单体和引发剂的摩尔比例计算理论聚合度，在聚合反应后根据核磁共振谱图中聚合前双键、聚合后单键两处的积分面积计算聚合度：[聚合后单键峰积分面积/(聚合前双键峰积分面积+聚合后单键峰积分面积)]×理论聚合度。一般而言，甲基丙烯酸-2-羟乙酯的聚合度为20-80，(2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯的聚合度为150-360。