[发明专利]一种氯代烯丙基β-内酰胺抗生素中间体的制备方法

说明书

       

（一）      技术领域

    本发明涉及氧头孢烯类医药中间体的制备方法，特别涉及一种氯代烯丙基β-内酰胺抗生素中间体的制备方法。

（二）      背景技术

氯代烯丙基β-内酰胺（化合物（Ⅰ））是合成氧头孢烯类抗生素重要中间体。以该中间体为原料，根据美国专利US4532233、US4138486及德国专利DE2355209所述的方法便能制备广谱抗生素氟氧头孢钠及拉氧头孢钠。

氯代烯丙基β-内酰胺中间体可以由化合物（Ⅱ）表示的含烯丙基β-内酰胺衍生物经氯代反应制备：

该制备步骤是决定氧头孢烯抗生素最终收率及生产成本的关键一步，因此，对烯丙基的氯代反应研究成为重要内容之一，而以价格低廉的氯气做为氯代试剂的研究对降低生产成本具有重要意义。邢其毅等人编著的《基础有机化学》（第三版,第341页）中提到，丙烯与氯气可在500～600℃温度下发生自由基取代反应生成3-氯丙烯其反应式为：

该反应所需的较高温度，在工业生产中对β-内酰胺类中间体具有很大的破坏作用，同时对生产设备要求较高，存在较大安全隐患。Mitsuru Yoshioka等人在Tetrahedron Lett. 1980, 21, 351-354. 报导的一种在室温下即可发生烯丙基氯代的方法：在20～30℃温度下，将带有烯丙基的氮氧杂环化合物溶于乙酸乙酯中，然后滴加氯气的饱和四氯化碳溶液，搅拌0.5小时，然后再加入饱和NaHCO₃溶液，搅拌反应2小时，目标产物到收率有较大提高（75%），但反应过程中仍有较多二氯化物及异构体等副产物产生。该方法的反应式为:

事实证明，由于β-内酰胺类抗生素产品中间体分子中的β-内酰胺四员环稳定性差，容易分解。在室温光照或加热高温下，用通入氯气的方法进行氯代反应，都会导致大量副反应发生，不适合β-内酰胺类产品中间体中烯丙基的氯代。

（三）      发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种产品收率高、副产物少、安全易操作的氯代烯丙基β-内酰胺抗生素中间体的制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种氯代烯丙基β-内酰胺抗生素中间体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

a) 在低温下，向溶有化合物（Ⅱ）的溶剂中，滴加稀盐酸，反应生成β-内酰胺的一氯代物（Ⅲ）

；

b) 在低温下，向反应容器中，通入氯气或滴加氯气的四氯甲烷饱和溶液，反应生成β-内酰胺的二氯代物（Ⅳ）

  ；

c) 向反应容器中加入碱溶液，β-内酰胺的二氯代物（Ⅳ）转化为氯代β-内酰胺（Ⅰ）

其中，R₁代表的基团为酰基残基，R₂为羧基保护基。

R₁代表的酰基残基是头孢菌素化学领域中常用的基团，代表着各种不同的酰基残基，只要求是能够与氧杂头孢菌素母核上的7位-氨基键合的酰基衍生物，可以是生成7位-头孢菌素侧链的基团，也可以是氨基保护基。R₁可以为苯基、苄基或任意取代的苯基和苄基（苯基及苄基的取代基包括：甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，卤素，硝基，苯氧甲基）。

R₂代表的羧基保护基包括头孢菌素行业内众所周知的能够与羧基反应或脱除而不引起分子内其它部分的任何所不希望变化的羧基保护基。R₂可以为：甲基、甲氧基甲基、乙丙基、丁基、叔丁基、苄基、甲基苄基、二甲基苄基、甲氧基苄基、乙氧基苄基、硝基苄基、二苯甲基、苯甲酰甲基、苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基甲氧基硅烷基等。较佳的为二苯甲基、对甲氧基苄基、苄基或对硝基苄基，最佳的为对甲氧基苄基，二苯甲基。

步骤a）中，所用溶剂没有特别限制，只要不对该反应产生有害影响即可，如含有1～4个碳的卤代烷烃，含有3～4碳的酰胺，含有1～8碳的酯，6～10碳的芳烃，最佳溶剂为乙酸乙酯；稀盐酸的用量一般为反应物（Ⅱ）摩尔量的1～15倍，优选为1.5～4倍；所用稀盐酸的浓度为1～10mol/L, 优选1～6 mol/L；反应温度为-60℃～-30℃，优选为-40℃～-30℃；控制反应时间为1～10小时，优选2～6小时。