[发明专利]一种(S)-2-芳基丙酸类非甾体抗炎药的拆分方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种手性药物的拆分方法，具体说是涉及一种(S)-2-芳基丙酸类非甾体抗炎药的拆分方法，属药物化学分离技术领域。

背景技术

手性是自然界的本质属性之一。手性药物的不同对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著差异。2-芳基丙酸(2-APA)类药物属非甾体抗炎药(NSAID)，以商品标记最主要有布洛芬(ibuprofen)和萘普生(naproxen)两种，是解热镇痛、消炎抗风湿的基本药物和主要产品。其α位含有一个手性碳原子，存在一对光学对映体。近代分子药理学研究表明，对映体构型和活性密切相关。其中S-构型具有高的生理活性或药理作用，而R-构型活性低或无活性。如萘普生和布洛芬的S-构型活性分别为其R-构型的28倍和160倍。因此，手性药物的研究与开发，已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域。

目前获得单一手性化合物的方法有3种：①手性源合成法：以手性物质为原料合成其他手性化合物，最常用但合成步骤繁多，产物成本高昂。②不对称催化合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到单一对映体化合物的方法，具有很高的选择性，反应条件温和，但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难，因而限制了该法在生产上的应用。③外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，利用物理化学或生物方法将外消旋体拆分成两个对映体。外消旋体拆分法作为一种经典的分离方法，在此显示出其经济省时的优势，在工业生产上得到广泛的应用。目前，关于2-芳基丙酸类化合物的拆分方法主要有诱导结晶法、生物酶法、色谱法、手性萃取拆分法和化学拆分法等。

(1)诱导结晶法：是用结晶的方式进行外消旋体的分离。如Yuan等通过加入手性客体葡辛胺从外消旋酒石酸盐中分离出了S-(+)-萘普生[YUAN X J，L I J G，TIAN Y Q，et al.Efficient resolution of naproxen by inclusion crystallization with N-octyl-glucamine and structure characterization of the inclusion complex.Tetrahedron，2001，12(21)：3015-3018.]；但结晶法操作复杂、费时、消耗量大、适用范围较小。

(2)生物酶法：是指在一定条件下，以酶催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。如意大利的Battistel等用固定于载体Amberlite XAD-7上的脂肪酶(CCL)对萘普生的乙氧基乙酷进行酶法水解拆分[BATTISTEL，E.，BIANCHI，D.，CESTI，P.& PINA，C..Enzymatic resolution of(S)-(+)-naproxen in a continuous reactor.Biotechnol.Bioeng.，1991，38，659-664.]；法国的Ahmar等对布洛芬乙酷用廉价的马肝酯酶进行选择性水解，发现当反应持续18h，收率达58％[Ahmar M.，Girard C.，Block R..Tetrahedron Lett.，1989，30：7053.]；又有学者利用离子交换树脂，对固定化粗酶(Candida rugosa Lipase OF)进行纯化，并对酮洛芬的2-氯乙酯进行酶法拆分，E值较高[Liu Y.，Wu H.，Shen D..J.Biotechnol.，2004，110：209.]。该法具有酶催化立体选择性强、反应条件温和、副反应少、产率高、且不会造成环境污染；但也存在其局限性，如菌种筛选困难、酶制剂不易保存、以及产物后处理工作量大等。

(3)色谱法：用色谱法进行手性化合物或手性药物的分离是近年来文献中报道的最多的方法，[BEZHAN C，CHIYO Y，YOSHIO O.Enantioseparation of selected chiral sulfoxides using polysaccharide-type chiral stationary phases and polar organic，polar aqueous-organic and normal-phase eluents[J].Journal of Chromatography A，2001，922：127-137.]，如液相色谱法、毛细管电泳法、分子印迹法等。