[发明专利]氟代二氢吡咯或氟代吡咯

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟代二氢吡咯或氟代吡咯及其从联烯制备的新方法。

背景技术

含氮杂环(如二氢吡咯和吡咯等)广泛的用于医药、农药等领域，通过将氟离子的引入到这些含氮杂环分子中，可以极大地提高药物的活性，提高药效。通过文献检索，发现大量专利中描述的药物及其先导化合物中含有氟代二氢吡咯或氟代吡咯结构。然而，目前合成这样的氟代吡咯方法不多，而且存在着路线繁琐，底物兼容性不好，条件苛刻等诸多问题。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种氟代二氢吡咯或氟代吡咯。

本发明要解决的另外一个问题是提供一种利用比较温和的氟化试剂，通过对联烯的双官能化在直接构建杂环分子的同时引入氟原子，高效、高选择性的合成上述的氟代二氢吡咯，或者再进一步的合成上述的氟代吡咯化合物。

本发明的一种氟代二氢吡咯或氟代吡咯化合物，具有如下的结构式：

其中R₁为芳基或者氢，R₂为C1-C10的烷基，COOR酯基或者芳基；R₃为氢，烷基或者芳基，R₄为磺酰类保护基；所述的芳基为苯基或萘基，有取代基团的苯基或其他基团；所述的烷基为C1-C10的烷基；所述的R为C1-C10的烷基或者苄基；所述的磺酰类保护基为对甲基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基或甲烷磺酰基。

所述的氟代二氢吡咯化合物可以具有如下的结构式：

所述的氟代吡咯化合物具有如下的结构式：

其中Ts表示对甲基苯磺酰基，对硝基苯磺酰基或甲烷磺酰基。

本发明在反应中使用比较温和的氟化试剂如N-氟代双苯磺酰胺等，使得该反应可以在常温下进行，条件简单，后处理容易。反应的原料也比较容易合成。

本发明的反应是以氟化试剂如N-氟代双苯磺酰胺为氟源，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾等无机碳酸盐作为碱，通过加入催化量的金属银盐如硝酸银，实现联烯的氟胺化反应来合成氟代二氢吡咯。

该氟代二氢吡咯产物在碱如叔丁醇钾作用下或者先氧化再在碱如乙醇钠作用下进行芳构化可得到氟代吡咯化合物。氧化反应可使用2，3-二氯-5，6-二氰基对二苯醌(DDQ)等氧化剂。

具体包括步骤(1)、(2)或步骤(1)-(2)：

(1)在有机溶剂中，用金属银盐，NFSI(N-氟代双苯磺酰胺)，无机碱和消旋或光学活性的联烯底物反应合成消旋或光学活性的氟代二氢吡咯化合物；

(2)在有机溶剂中，氟代二氢吡咯化合物在有机碱的作用下或者在苯类溶剂中先经过氧化再通过有机碱的作用进行芳构化反应得到氟代吡咯化合物。

所述的氟代二氢吡咯化合物为如前所述的4-氟-2，5-二氢吡咯类化合物，所述的氟代吡咯化合物为4-氟吡咯类化合物。

所述的4-氟-2，5-二氢吡咯类化合物示例为：

所述的4-氟吡咯类化合物示例为：

所述的联烯底物、消旋或光学活性的氟代二氢吡咯、氟代吡咯的结构式分别为：

其中R₁为芳基或者氢，R₂为烷基，酯基或者芳基；R₃为氢，烷基或者芳基，R₄为磺酰类保护基。

优选：所述的芳基为苯基，有取代基团的苯基或其他基团；所述的烷基为C1-C10的烷基；所述的酯基为C00R，R为C1-C10的烷基或者苄基；所述的磺酰类保护基为对甲基苯磺酰基，对硝基苯磺酰基或甲烷磺酰基。

步骤(1)反应优选在10-50℃下反应5-30小时。有机溶剂为步骤(1)所述的有机溶剂为包括乙醚、二氧六环乙二醇二甲醚或苯甲醚在内的醚类溶剂、丙酮、苯、甲苯或二甲苯等，优选乙醚、二氧六环或甲苯，优选经过钠干燥处理的醚类溶剂。步骤(1)反应结束后可以过滤除去不溶物，经洗涤浓缩后，再柱层析分离。步骤(1)所述无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铯等，用量优选为所述联烯底物的(100-500)％摩尔当量；NFSI用量优选为所述联烯底物的(100-500)％摩尔当量；所述的金属银盐为催化剂，例如硝酸银、亚硝酸银、三氟甲烷磺酸银、四氟硼酸银、醋酸银、氟化银或单质银等各类银化合物；用量优选为所述联烯底物的1-300％摩尔当量。