[发明专利]静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳的配方及制备

说明书

技术领域：

本发明涉及一种药物制剂的制备，特备涉及静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳的配方及制备。

背景技术：

疟疾是除艾滋病以外世界上有明显上升趋势的传染病，它是热带和亚热带地区的一种传播性极强的疾病，每年造成约3.5～5亿人感染和至少100万人死亡，其中大多数为儿童，在非洲，疟疾已成为头号杀手，每30秒钟就有一位儿童死于疟疾。因此，科学家们进行了大量的研究，力争找寻有效的治疗药物，

青蒿素是我国学者在20世纪70年代初从青蒿中分离提纯出的一种有效的抗疟单体，它是含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯化合物，具有快速、高效、无抗药性、低毒性的特点，被世界卫生组织称为″治疗疟疾的最大希望″，可视为我国药学工作者对人类社会的最大贡献。它的发现成为世界抗疟史上继奎宁之后又一个重要的里程碑。

青蒿素及其衍生物虽然具有很好的抗疟疗效，但是它们多数水溶性差，在临床用于口服时吸收率很低，在临床用于注射时则需要添加聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇作为助溶载体，而这些助溶载体容易导致组织胺释放使患者产生严重的过敏反应与毒副作用。因此，如何解决青蒿素类药物的注射问题，提高这类药物的生物利用度，同时增强这类药物的抗疟性能，并且降低其耐药性，是目前治疗疟疾必须解决的问题。

脂肪乳(lipid emulsion or fat emulsion)是近年来发展较快的药物新剂型，具有很高的临床和经济价值。脂肪乳是以植物油(主要成分为脂肪酸甘油三酯)、磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水制成的稳定的水包油型(O/W)乳剂，可供静脉注射，能完全被机体代谢和利用。脂肪乳的安全性能好，对静脉无刺激，是临床治疗中广泛使用的肠外营养剂。它不但可以为患者快速提供高能量，还与氨基酸、维生素、电解质等治疗性输液有很好的兼容性，可以同时配合使用。脂肪乳的粒径小且分布均匀，稳定性好，具有一定的靶向性，作为药物载体能解决油状药物和脂溶性药物的制剂难题，明显降低药物的毒副作用，减少药物的刺激性，提高药物的生物利用度，已经成为提高药物疗效的重要制剂研究方向。

脂肪乳除了具有生物相容性好、物理稳定性高、便于制备、安全性好、载药量高等特色，还能改善营养不良病人的淋巴细胞活性，有助于病人抵抗疾病和康复。另外，Deharo等研究报道大豆油脂肪乳具有抑制镰状疟原虫、恶性疟原虫生长的特性，他分别考察了市售的和脂肪乳对恶性疟原虫的半数抑制率(IC50)，分别为8.07±2.13和13.32±2.05mg/ml。

基于上述脂肪乳制剂的优点及其独特的抗疟性能，本专利将目前治疗疟疾的一线药物青蒿素及其衍生物包裹于脂肪乳油相中，制备青蒿素及其衍生物的脂肪乳制剂：一方面增加青蒿素及其衍生物的水溶性，解决青蒿素类药物用于注射时存在的问题；另一方面利用大豆油脂肪乳本身具有的抗疟性，在提高青蒿素及其衍生物的生物利用度的同时，提高此类药物治疗疟疾的效果，并激活机体自身的免疫功能，达到一系列有利于治疗的目的。

本专利制备静脉注射用缓释青蒿素及其衍生物脂肪乳，除了起到上述的作用外，还将要解决青蒿素及其衍生物的耐药性问题。疟疾是人类生命的一大顽敌，青蒿素是我国的唯一一个被世界卫生组织认可的、并对疟疾有效的中药，是我国人民集体智慧的体现。因此，保护青蒿素类药物，延长青蒿素类药物的使用寿命，降低青蒿素类药物的耐药性也是我们必须解决的问题。

聚乙二醇其化学结构如下：

是水溶性、无生物活性、无毒、柔软的线性高分子。通过聚乙二醇修饰脂肪乳可以非常好的解决脂肪乳药物制剂易从体循环中被肝、脾巨噬细胞迅速清除的缺点，可以使脂肪乳药物制剂在血液中保留较长时间，增加了药物的被动靶向功能。由于聚乙二醇价廉易得、可以大规模生产、分子量易于控制、良好的物理化学性质，同时可以事先将其制备成聚乙二醇-的衍生物，制剂的工艺相对简单等优点，使得用他修饰的脂肪乳(亦可以称为隐型脂肪乳、长循环脂肪乳或长效脂肪乳药物制剂)具有新颖性、独特性和实用性。

目前，虽有青蒿素及其脂溶性衍生物的乳剂的制备方法(专利申请号：200410023737.1)的专利申请，但该专利申请的是微乳，且粒径偏大。专利申请号是200510100504.1的中国专利公开了一种青蒿素脂肪乳剂及其制备方法与应用。它虽然能利用脂肪乳的优点，提高了青蒿素的生物利用度，但不能达到缓释的效果。