[发明专利]一种伊伐布雷定化合物、制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的伊伐布雷定化合物，特别涉及一种伊伐布雷定水合物、制备方法及其药物组合物，属医药领域。

背景技术

心率是冠心病等心血管疾病的重要危险因子，降低心率除了有益于预防心绞痛，也更有利于冠心病患者的预后，对提高冠心病患者的生存率有着重要作用。目前临床上最常用的降低心率药物是β受体阻滞剂，β受体阻滞剂通过降低心率能够在很大程度上有效的减少心绞痛的发生，但是其副作用(包括疲劳、抑郁和性功能障碍等)和其禁忌症(包括气道阻塞、房室传导阻滞、失代偿性心力衰竭等)以及β受体阻滞剂内在的负性肌力作用对左心室收缩功能具有不利的影响，使临床医生对β受体阻滞剂的使用以及患者的依从性均受到一定程度的限制。

伊伐布雷定(Ivabradine为第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂，它作用于窦房结细胞，通过特异性的抑制If起搏电流降低窦房结节律，从而减慢心率。伊伐布雷定最早公开于专利EP534859中，结构式如下：

，

相对于β受体阻滞剂而言，伊伐布雷定不仅能够特异性的减慢心率，而且没有内在的负性肌力作用，不影响冠脉血运。许多大型临床试验研究均证实，伊伐布雷定对预防心绞痛、对冠心病及心力衰竭的预后非劣于β受体阻滞剂，因此越来越受到研究者和临床医生的重视。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好稳定性的7，8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基] 丙基)-1，3，4，5-四氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮即伊伐布雷定药用盐化合物。

本发明的另外两个目的是提供所述伊伐布雷定化合物的制备方法及其药物组合物。

本发明的目的是以如下技术方案实现的：

一种具有良好稳定性的7，8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基] 丙基)-1，3，4，5-四氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮即伊伐布雷定药用盐化合物，所述盐为盐酸盐，所述化合物为一水合物，其具有式（Ⅰ）结构：

·H₂O ，

（Ⅰ）

本发明所述的伊伐布雷定化合物分子式为C27H36N2O5·HCl·H₂O，分子量为523.05。

本发明的伊伐布雷定化合物在常温下非常稳定，并且与现有的伊伐布雷定盐酸盐无水物分别在高温60℃、高湿92.5％、光照4500Lx条件下相比，具有更稳定的特性，从而更有利于药物制剂的生产和贮存。

本发明的另一目的是提供上述伊伐布雷定化合物的制备方法，该方法按如下步骤进行：

a．制备伊伐布雷定盐酸盐：称取伊伐布雷定，溶解于有机溶剂中，边搅拌便加入含盐酸的同种有机溶剂溶液，继续搅拌1小时使充分反应，冷却，再搅拌40分钟，然后过滤分离，滤饼用有机溶剂洗涤，在循环空气干燥器中60℃下干燥2h，得伊伐布雷定盐酸盐；

b．制备目标化合物：取步骤a所得伊伐布雷定盐酸盐，溶于60℃热水中，逐步冷却并搅拌，析出结晶，过滤分离出该结晶，再在一定条件下干燥，得本发明所述伊伐布雷定化合物。

上述制备化合物的方法，所述步骤a中有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮或异丙醇。

上述制备化合物的方法，所述步骤b中逐步冷却并搅拌的具体操作为首先冷却至15～20℃搅拌1小时，再冷却至5～10℃搅拌1小时，最后冷却至-5-0℃，搅拌10小时。

上述制备化合物的方法，所述步骤b中干燥的条件为温度20-40℃、相对湿度50-70％、干燥4-10小时；其中温度优选30-35℃，相对湿度优选60-65%，干燥时间优选6-8小时。

本发明所述制备伊伐布雷定化合物的方法，具有有机溶剂使用种类少，无污染，易操作等特点，适合于规模化应用。

本发明所述的伊伐布雷定化合物可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成药物组合物，也可与其他药用活性成分制成药物组合物。药物组合物最小单元含有本发明所述伊伐布雷定化合物的量以伊伐布雷定计为2～15mg，优选5mg、7.5mg。

上述药物组合物，可以是任何临床上可接受的剂型形式，包括口服及肠胃外给药形式的各种剂型。用于口服时，可以是片剂、胶囊、软胶囊、口服液、糖浆、颗粒、滴丸、口崩片、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊；用于肠胃外给药途径时，可以是水针、冻干粉针、无菌粉针、输液。本发明药物组合物优选口服固体制剂，包括含有本发明伊伐布雷定化合物的片剂或胶囊剂等。