[发明专利]一种非布索坦化合物、制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的非布索坦化合物，具体涉及一种非布索坦水合物及其制备方法和含有非布索坦化合物的药物组合物，属医药技术领域。

背景技术

痛风是一种全球性的代谢性疾病，其患病率的高低受经济发展程度、环境、饮食习惯、种族、遗传、医疗水平、诊断标准和统计方法等多种因素的影响，所以各国报道差异较大。据现有资料显示，欧美地区高尿酸血症患病率约为2％～18％，痛风的患病率为0．2％～1．7％。南太平洋的土著人群高尿酸血症则高达64％。日本在二战以后，随着饮食结构的变化，摄入动物蛋白及脂肪的增多，高尿酸血症和痛风患者有显著增多趋势，推测痛风患病率为 0．5％。总之，无论是在欧美国家还是在亚洲各国，痛风的患病率都有逐年增高的趋势，我国高尿酸血症和痛风的患病率亦呈直线上升趋势。近年来有统计表明，在所有年龄段痛风总的患病率约为0．84％。

痛风的发病与生活水平密切相关，以往人民生活水平较低，饮食中的动物性食品较少，因而痛风的患病率较低，一直被认为是一种少见病。随着生活水平的提高，与痛风发病有关的食品，主要是各种动物性食品在饮食结构中的比重逐渐增加，使得原来少见的痛风患病率与日俱增，尤其在中老年人群、慢性心血管疾病和糖尿病患者中更容易发病。有资料显示我国20岁以上的人群约2．4％～5．7％存在血尿酸过高的情况。我国台湾地区30岁以上的成年人高尿酸血症的患病率为17．3％。但不同年龄组高尿酸血症的患病率有显著差异，如老年人高尿酸血症患病率可高达24％以上。血尿酸过高的患者如果不注意饮食控制和治疗，约5％～12％最终会发展成为痛风，其余可始终没有任何症状。 　　我国痛风及高尿酸症的发病率并不确切，但从近年的文献报道来看，发病率呈逐渐上升趋势。从药物治疗来看，临床上的治疗效果并不理想，患者的生活质量受到很大的影响。如何开发一种有效、安全而且服用方便的药物成了继续解决的一个问题。治疗药物的缺失，给新型药物的开发带来巨大商机。

非布索坦（Febuxostat）最早公开于专利WO92109279中，其具有如下结构式：

，

其为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风），该药物为日本帝人株式会社（Teijin）于04年年初在日本申请上市，其年底在美国申请上市，IPSEN公司在欧州申请上市；欧盟于2008年5月份批准其上市。

研究开发具有良好制剂特性的非布索坦新技术以提高并拓展其应用对于医药领域而言无疑是自主创新的新路径。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有良好稳定性的2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸即非布索坦化合物，更具体的讲，所述化合物为半水合物，其具有式（Ⅰ）结构：

·0.5H₂O 。

 

本发明所述的非布索坦化合物分子式为C16H16N2O3S·0.5H₂O，分子量为325.37。

本发明所述的非布索坦化合物在常温下以及分别在高温60℃、高湿92.5％、光照4500Lx条件下非常稳定，从而更有利于药物制剂的生产和贮存。

本发明的另一目的在于提供上述非布索坦化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

取平均粒径为10-100μm的非布索坦，溶于75℃热水中，逐步冷却并搅拌，析出结晶，过滤分离出该结晶，再在一定条件下干燥，得本发明所述非布索坦化合物。

上述制备化合物的方法，所述逐步冷却并搅拌为首先冷却至20～30℃搅拌1小时，再冷却至10～15℃搅拌1小时，最后冷却至0-5℃，搅拌10小时。

上述制备化合物的方法，所述干燥的条件为温度30-50℃、相对湿度60-80％、干燥5-11小时；其中温度优选40-45℃，相对湿度优选70-75%，干燥时间优选7-9小时。

本发明所述制备非布索坦化合物的方法，具有无有机溶剂参与反应，无污染，易操作等特点，适合于规模化应用。

本发明的再一目的是提供含有上述非布索坦化合物的药物组合物。

本发明所述的非布索坦化合物可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂制成药物组合物，也可与其他药用活性成分制成药物组合物。药物组合物最小单元含有本发明所述非布索坦化合物的量为以非布索坦计20～150mg，优选40mg、80mg、120mg。