[发明专利]一种用于退热的直肠用原位凝胶剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于直肠给药技术领域，涉及一种用于退热的直肠用原位凝胶剂及其制备方法。

背景技术

最早的药物灌肠疗法见于张仲景的《伤寒论辨阳明病脉证并治》，其中记载“大猪胆汁一枚，泻汁，和少许法醋，以灌谷道内，如一食顷，当大便出宿食恶物，甚效”。后世很多医术也有类似记载。敦煌遗书医学卷2882卷中记载外治灌肠法是以羊皮制成盛药的囊袋，以竹管作导管，而后灌肠入肛门，5435卷中记载用苇筒子作插入导管，以羊胆汁灌肠，治疗大便不通。藏医名著《四部医典》中也有类似叙述，灌肠时病人采取低头屈身体位，先用油润滑肛门口，然后将肛门药管插入，管后连盛药容器，加压挤入药液。另外，在《备急千金药方》、《理溣骈文》等书籍中都有类似记载。

古代的使用灌肠法已经很好的使用并积累了可贵的经验现在，随着人们对生理功能的研究深入，直肠给药的给药方式越来越受到人们的重视并不断的扩大使用的范畴。人体许多部位的黏膜可用于传递药物，如直肠黏膜、鼻腔黏膜、口腔黏膜、阴道黏膜及眼黏膜等，其中直肠黏膜给药是目前研究较多的全身用药途径之一。

与其他给药途径相比，直肠内给药的优点有：①直肠给药保持了药物的原剂型，避免了口服后消化道酸碱变化或各种酶对药物的分解。直肠给药50～70％的药物可通过直肠吸收并经中下静脉和肛管经脉绕过肝脏直接进入大循环，既有局部治疗作用，又减少对肝脏的损害通过适当直肠给药，可避免肝脏首过效应；②直肠吸收比口服吸收慢，以延长药物作用时间；③直肠给药可起到局部和/或全身作用；药物在肠腔内形成高浓度，药力直达病灶发挥作用。

直肠给药具有操作简单、适应范围广、疗效可靠、无创等多种优势，给药法操作简单，不受任何条件限制，便于基层推广，应用前景十分乐观。直肠给药使用方便，不良反应小，不易口服及注射给药的婴幼儿和对胃肠有刺激性，在胃中不稳定或有明显的肝脏首过效应的药物尤其适用。对特殊患者，如儿童或胃肠病患者，可作为常规用药的替代剂型。此外，随着给药途径研究的不断深入，通过直肠给药发挥全身性治疗作用的药物制剂逐步为人们所重视，也有越来越多的专家把注意力转向直肠给药系统的研究。

目前，直肠给药也存在的一些缺陷：①药代动力学问题，大部分直肠给药的药物及制剂缺乏较为严格的药代动力学研究证实，只是明确药代动力学过程，药物经直肠粘膜吸收和代谢的途径菜更加清晰，直肠给药才便于更进一步推广；②局部刺激性；③剂型对使用效果的影响。

直肠给药的应用范畴中包括两类，1、治疗结肠、前列腺、直肠内局部性疾病。2、治疗全身性疾病，如全身或局部疼痛、发热性疾病。直肠给药的目前剂型有大致分为两类，第一类为固体制剂，如栓剂、片剂、胶囊剂，用药后需依靠分泌物或直肠内液体来溶解和分散的药物。第二类药物液体，如灌肠液、乳剂、洗剂等，通过某种方式注入直肠内。现有剂型各有所长、又各有所缺，要么局部浓度过高，要么分布不均，要么容易流失。因此开发具有均匀分布良好又不容易流失的直肠给药制剂是当前研究者所面临的重要挑战。

退热剂直肠给药的剂型

退热剂直肠给药的剂型主要是栓剂，栓剂在直肠内的释放过程分为熔融、扩展、沉积、润湿及溶出5个步骤。因此，栓剂吸收慢而不完全很大程度上取决于其基质的性质、表面活性剂或其它添加利的使用以及活性成分颗粒大小等因素。近年来，人们针对栓剂吸收的控制技术进行了许多改进，发展了中空栓、速释栓、双层栓、微囊栓、渗透泵栓、明胶等剂型，提高了栓剂的吸收速率和程度。

此外，退热剂溶液也可经直肠应用。有研究表明，直肠退热剂溶液吸收比栓剂快，C_max更高，这可能是由于没有从基质中释放出来的过程以及其扩撤度较大的缘故。Kolloffel等经直肠给予6名儿童20mg/kg的对乙酰氨基酚溶液，其C_max为11.7mg/L，AUC为48.3mg/(L·h)，显著高于栓剂；T_max为1.6h，显著快于栓刹，但其吸收与口服给药相比仍是不完全和延迟的。儿童退热剂直肠给药有其明确的实用价值，是替代口服给药的一种重要途径，但还需作更多的临床观察和研究。

温度敏感的高分子聚合物、PH值敏感的高分子聚合物及离子强度敏感的高分子聚合物的出现给药物研究者们药带来了希望。这些高分子聚合物具有因环境因素变化而由溶液状态转变为凝胶态的性质，利用这一性质设计的给药系统，既融合了溶液与凝胶的优点又避免了二者的不足，克服上述二类药物的缺点，并使它们的优点集中在同一制剂中，为直肠给药合理用药展示出非常理想的应用前景。