[发明专利]噻吩并嘧啶酮类DPP-IV抑制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种以噻吩并嘧啶酮为母核的化合物或其盐、其制备方法、组合物以及这类化合物作为二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂在预防或治疗受益于DPP-IV抑制的疾病中的用途。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种多病因的代谢性疾病，是由于胰岛素的绝对或相对不足造成血糖升高而引起机体代谢紊乱。它可以分为胰岛素依赖型糖尿病(insulindependent diabetes mellitus，IDDM，即Ⅰ型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(noninsulindependent diabetes mellitus，NIDDM，即II型糖尿病)，其中II型糖尿病最为常见，占糖尿病病人的90％以上。目前糖尿病治疗药物的研究多是针对II型糖尿病展开的。传统的降糖药物种类繁多，主要有三大类：胰岛素增敏剂，包括双胍类(如二甲双胍)和噻唑烷二酮类(如吡格列酮)；胰岛素促分泌剂，包括磺酰脲类(如格列吡嗪)；以及α-葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)等。

上述传统降糖药一般都伴有体重增加、低血糖等副作用以及药效逐渐降低等问题，因此迫切需要开发新型的药物。二肽基肽酶(Dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV)抑制剂是最新一代的抗糖尿病药物，是基于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的治疗药物，能够有效控制血糖而不增加体重，不引起低血糖等副作用，为糖尿病的治疗带来了希望。

DPP-IV是一种广泛分布于体内的糖蛋白，其功能类似于丝氨酸蛋白酶，通过对多肽的剪切使其失活，从而达到调节生理功能的作用。GLP-1(Glucagon-like peptide)是一种内源性的激素，随着餐后血糖升高，小肠中的L-细胞就分泌产生GLP-1，进而刺激胰岛素分泌，以此降低血糖。基于GLP-1的治疗方案可以有效地控制血糖，但是GLP-1作为DPP-IV的底物，半衰期很短，分泌后1-2分钟之内就会被DPP-IV迅速剪切，失活。因此基于GLP-1的作用机制可以采用两种新药开发的策略：开发DPP-IV耐受的GLP-1类似物和开发DPP-IV抑制剂。本发明人就是基于后一开发思路，发现杂环并嘧啶酮类化合物是一种有效的DPP-IV抑制剂，能够有效降低血糖，同时不引起体重增加和低血糖等风险，并基于此完成本发明。

发明内容

本发明一方面涉及一种式I的化合物及其对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物：

其中，R¹选自氢、氰基、溴、氨基、羧基、硝基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰基烷基、酰氨基、低级烷基、低级烷氧基、羰基烷基、芳基、芳氧基、杂环烷基、杂芳基、杂芳氧基、环烷基、环烷基烷基、亚胺基，各自是取代或未取代的；

R⁸、R⁹、R¹⁰选自氢、氰基、卤素、氨基、羟基、羧基、硝基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰基烷基、酰氨基、低级烷基、羰基烷基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂环烷基、杂芳基、杂芳氧基、环烷基、环烷基烷基、亚胺基，各自是取代或未取代的；

X、Y不相同，各自独立地选自C、S、SO₂；

R⁴、R⁵、R⁶选择性地存在或者不存在，各自独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基、烯基、炔基、羧基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰基烷基、酰氨基、三氟甲基、杂环烷基、芳基、杂芳基、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、环烷基烷基，亚胺基，各自是取代或未取代的；R⁴、R⁵、R⁶优选氢、卤素、低级烷基、酰氨基、三氟甲基、芳基、杂芳基；

条件是下列化合物除外：

在某些实施方案中，R¹优选氢、氰基、溴、氨基、羧基、硝基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰基烷基、酰氨基、低级烷基、羰基烷基、低级烷氧基，各自是取代或未取代的。

在某些更优选的实施方案中，R¹选自氰基。

在某些实施方案中，R⁸、R⁹、R¹⁰优选氢、氰基、卤素、氨基、羟基、羧基、硝基、磺酰基、亚磺酰基、磺酰基烷基、酰氨基、低级烷基、羰基烷基、低级烷氧基，各自是取代或未取代的。