[发明专利]一种脂肪链修饰的寡核苷酸的结构、制备方法及用途

权利要求书

1.一种脂肪链修饰的寡核苷酸的结构、制备方法及其在制备用于流感病毒感染及其相关疾病防治的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的脂肪链修饰的寡核苷酸，其结构通式选自下列二类结构，

3.根据权利要求2所述的寡核苷酸FLUTIDE，其特征是该寡核苷酸经过不同化学修饰。

4.根据权利要求3，所述的寡核苷酸FLUTIDE，其化学修饰为硫代修饰。

5.根据权利要求1，2，3，4所述的脂肪链修饰的寡核苷酸，可以制成各种不同的剂型，通过不同的给药途径用于流感病毒感染及其相关性疾病的治疗。

6.根据权利要求1，2，3，4，5所述的脂肪链修饰的寡核苷酸，其特征在于，通过如下步骤合成：

a.将脂肪酸1溶解于有机溶剂中，将氨基醇2的溶液加入到其中，加入缩水剂，于0～60℃条件下搅拌1～12小时，蒸除溶剂后重结晶得浅黄色结晶，得化合物3；

b.将化合物3溶解于有机溶剂中，然后将DMTCl加入到反应体系中，于-10～50℃下反应1～3小时，蒸除溶剂，然后萃取，浓缩的浅黄色蜡状固体，为化合物4；

c.化合物4溶解于有机溶剂中，然后将琥珀酸酐加入到反应体系中，于10～80℃下反应1～4小时，蒸除溶剂重结晶得浅黄色固体，为化合物5；

d.化合物4溶解于有机溶剂中，然后将磷酰化试剂加入到反应体系中，于-10～40℃下惰性气体保护反应0.5～4小时，蒸除溶剂，然后萃取，浓缩的白色泡沫状固体，为化合物6；

e.将化合物5的溶液与CPG混合，0～50℃下反应5～40小时，过滤的白色载体8；

f.将载体8装入DNA合成仪，输入相应的碱基序列，自动合成，合成结束后经浓氨水切割，过滤，得粗品，粗品经HPLC分离纯化，离心抽干得FLU-3-ZF；

g.将固体6溶解，装入DNA合成仪，输入相应的碱基序列，自动合成，反应结束后经浓氨水切割，过滤得粗品，经HPLC分离纯化，离心抽干得FLU-5-ZF。

7.根据权利要求6所述的一类寡核苷酸的合成工艺，在a中反应所使用的缩水剂为羰基二咪唑，N-羟基琥珀酰亚胺酯，N-羟基苯并三唑酯，二环己基碳二亚胺，二异丙基碳二亚胺，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺，4-N，N-二甲基吡啶，4-(4，6-二甲氧基三嗪)-4-甲基吗啉氯化物中的一种或几种。

8.根据权利要求6，在上述各步反应中，所用有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基亚酰胺、二甲基亚砜、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、和二氧六环其中之一；重结晶所用溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、石油醚中的一种或几种。

9.根据权利要求6，在e中所使用的载体可以是通过固相合成或者液相合成。