[发明专利]一种瑞格列奈晶体、其制备方法及含有该晶体的固体口服制剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及到一种瑞格列奈晶体、其制备方法及含有该晶体的固体口服制剂。

背景技术

瑞格列奈，英文名称：repaglinide，其化学名称为：S(+)-2-乙氧基-4-{2-[(3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸，分子式：C₂₇H₃₆N₂O₄，分子量：452.6，结构式如下：

瑞格列奈常温下呈白色或黄白色粉末，是一种具有氨基酸结构的非磺脲类促胰岛素分泌的新型的短效口服促胰岛素分泌降糖药。由(德)Boehringer Ingelheim公司研制，Novo Nordisk公司开发并于1998年4月在美国首次上市，同年10月在英国上市。瑞格列奈刺激胰腺释放胰岛素使血糖水平快速地降低，此作用依赖于胰岛中有功能的β细胞，与其它口服促胰岛素分泌降糖药的不同在于瑞格列奈通过与不同的受体结合以关闭B细胞膜中ATP一依赖性钾通道，它使β细胞去极化，打开钙通道、使钙的流入增加，此过程诱导β细胞中胰岛素的分泌。

瑞格列奈片是一种新型口服降糖药，其降糖机制主要是通过关闭ATP敏感的钾通道，而刺激胰岛素分泌，因其吸收快，服药后15分钟起效，达血药高峰时间为1小时，代谢迅速，半衰期为1小时，在每次主餐前即刻服用，可模拟生理性胰岛素分泌，达到降糖作用，有“餐时血糖调节剂”之称，瑞格列奈吸收迅速、起效快、在体内的清除速度也相对较快、半衰期短，具有“快开-速闭”的作用特点。

瑞格列奈尽管结构与磺酞脉类不同，但也能与胰岛B细胞上的ATP敏感的钾通道受体结合而致胰岛素分泌。瑞格列奈无论空腹或进食时服用均吸收良好，30～60分钟后达血浆峰值，并在肝脏内由CYP3A4酶系快速代谢为非活性物，大部分随胆汁清除，血浆半减期约1小时。肝功能损害者血浆药物浓度更高。血浆胰岛素浓度随血清中药物浓度升高而增加，一般在下一次进餐前又回复到基础水平。

杨华章等人发表了降糖新药瑞格列奈的研究进展(中国实用内科杂志2000年4月第20卷第4期)，其文所述瑞格列奈可明显提高血浆胰岛素水平，降低血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)水平，它的作用强弱取决于体内血糖浓度高低和用药剂量，低血糖和太高的血糖均会降低repaglinide促胰岛素分泌的能力，它刺激胰岛素分泌的机理与磺脲类药物相似：通过与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，从而促进胰岛细胞膜上的ATP依赖性K⁺通道关闭，抑制K⁺从β细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca²⁺通道，使细胞外Ca²⁺进入细胞内，促进储存胰岛素分泌。但repaglinide和β细胞结合的位点与磺脲类药物并不一样，也没有磺脲类药物可直接引发胰岛素胞吐的作用。repaglinide对功能受损的细胞(如1型患者的胰岛细胞)不能发挥作用，re paglinide对心肌和骨骼肌的离子通道影响甚微。结论：repaglinide可以改善2型糖尿病患者的血糖控制水平，其疗效优于或达到磺脲类药物的标准，但安全性明显高于该类药物，没有严重的副作用，可灵活根据进餐时间和进餐次数调整药量，糖尿病患者的依从性较好。repaglinide通过模仿生理性胰岛素的分泌，可以有规律地控制全日平均血糖水平，避免餐后高血糖和低血糖后反应性高血糖，对糖尿病的远期控制和减缓并发症的发生，降低病死率，提高患者的生存质量有积极的意义。可作为治疗2型糖尿病的一线用药。

陈燕等人发表了降糖新药瑞格列奈的药理作用和临床应用(中国药房2001年第12卷第8期)，瑞格列奈(repaglinide，RGLN)是一种非磺酰脲类促胰岛素分泌的降糖新药，RGLN可作为II型糖尿病一线治疗药物。本文就RGLN的药理作用和临床应用作一综述。RGLN临床用于控制II型糖尿病患者的血糖，疗效达到或优于磺酰脲类药物，但安全性明显高于后者。临床可根据进餐时间和进餐次数调整剂量。RGLN通过模拟生理胰岛素的分泌，可以比较有规律地控制每天平均血糖水平，避免餐后高血糖或低血糖后反应性高血糖，对糖尿病的远期控制和减缓并发症的发生、保护胰岛的正常β细胞、降低死亡率、提高患者的生活质量都有着重要意义。