[发明专利]猪肺萃取物作为基质金属蛋白酶抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明相关于猪肺萃取物作为基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinase，MMP)抑制剂的新用途，特别是用于抑制MMP-1、MMP-2或MMP-9。 

背景技术

金属蛋白酶为蛋白酶(酵素)的超族群，其数目于近年来已急剧地增加。基于结构与功能性考虑，这些酶已被分类成数个族群与亚族群。金属蛋白酶的实例，包括基质金属蛋白酶(MMP)，譬如胶原酶(MMP-1，MMP-8，MMP-13)、明胶酶(MMP-2，MMP-9)、基质溶素(MMP-3，MMP10，MMP-11)、间质溶素(MMP-7)、金属弹性蛋白酶(MMP-12)、釉质溶素(MMP-19)、MT-MMP(MMP-14，MMP-15，MMP-16，MMP-17)；生殖溶素或齿釉质溶素或MDC族群，其包括分泌酶与流出酶，譬如TNF转化酶(ADAM10与TACE)：虾红素族群，其包括一些酶，譬如原胶原处理蛋白酶(PCP)；及其它金属蛋白酶，譬如聚集原酶，内皮肽转化酶族群及血管收缩素转化酶族群。其中已知MMP与多种疾病相关，如MMP于癌组织中血管新生或癌转移时，其表达量会升高或者酵素会产生活性化，另外，对于溃疡形成、慢性关节风湿病、骨质疏松症、牙周病等各种病症中细胞外基质的分解亦具有作用。再者，皮肤因紫外线等外部刺激使活性亢进的MMP将维持皮肤构造上重要成分分解的现象，在最近，因其为由于紫外线而活化的老化促进因子而特别受到重视，尤以MMP-1、MMP-2及MMP-9特别受到重视，其原因有两个，其一是这些MMP的底物为皮肤的重要结构成分，其二是皮肤长期暴露在会刺激这些MMP形成病理状态的因素下，例如炎症反应、氧化性应激及紫外线。因此，目前认为选择性抑制MMP-1、MMP-2及MMP-9比抑制所有金属蛋白酶在减缓皮肤老化上更有益处及有效。 

MMP-1是通称的胶原蛋白分解酶的一种，为调节光老化重要因子，纤维母细胞受阳光的紫外线曝晒会引起基质金属蛋白酶大量表达，进而降解细胞外基质(ECM)，也就是说MMP-1负责真皮组织的胶原蛋白降解。 

MMP-2(解胶酵素72-kDa)的作用在皮肤生理上的重要性也已经得到证实。虽然MMP-2在第I型胶原的分解上是否扮演直接的角色尚未确定，但第I型胶原是其酵解物之一则已获得证实，另外，第IV型胶原(基底膜)、第VII型胶原(真皮-表皮定锚微纤维)、明胶(变质的第I型胶原)、弹性蛋白和纤维蛋白等，也都是MMP-2的酵解物。随着年龄日长，MMP-2在皮肤里的酵素活动量会增加，因此，MMP-2在胞外基质的萎缩方面，亦扮演重要的角色。 

MMP-9(明胶酶B；92kDa类型IV胶原酶；92kDa明胶酶)为一种分泌的蛋白质，其是在1989年首先经纯化，然后无性繁殖及定序。MMP-9的表达于正常情况下是被限制于少数细胞类型，包括滋胚层、破骨细胞、嗜中性白血球及巨噬细胞。但是，其表达可在这些相同细胞中，及在其它细胞类型中，藉数种介体诱发，包括此等细胞曝露至生长因子或细胞活素。其是为经常与引发炎性回应有关联的相同介体。与其它经分泌的MMP一样，MMP-9是以不活性酶原释出，其是随后分裂而形成具酵素活性的酶。于活体内供此活化作用所需要的蛋白酶，是为未知。活性MMP9对不活性酶的平衡，是进一步于活体内经由与一种天然生成的蛋白质TIMP-1(金属蛋白酶-1的组织抑制剂)的交互作用作调节。TIMP-1是结合至MMP-9的C-末端区域，导致MMP-9催化功能部位的抑制。ProMMP-9经诱发表达的平衡，ProMMP-9的分裂成活性MMP9，及TIMP-1的存在，是合并以决定存在于局部位置的具催化活性MMP-9的量。具蛋白分解活性的MMP-9会攻击受质，其包括明胶、弹性蛋白及天然类型IV与类型V胶原；其对于天然类型I胶原、蛋白多醣或昆布胺酸未具有活性。已有成长中的资料体，与MMP-9在不同生理学与病理学过程中的角色有关联。生理学角色包括在胚胎移植的早期阶段中，胚胎滋胚层经过子宫上皮的侵入；在骨骼生长与发展中的某种角色；及炎性细胞从血管分布潜移至组织中。使用酶免疫分析度量的MMP-9释出，在流体中，及在来自未经治疗的气喘病患者的AM上层清液中，与来自其它个体群者比较，是显着地提高。增加的MMP-9表达亦已被发现于某些其它病理学症状中，于是使MMP-9与疾病过程产生关联，譬如COPD、关节炎、肿瘤转移、阿耳滋海默氏病、多发性硬化，及在动脉粥瘤硬化中的斑破裂，导致急性冠状症状，譬如心肌梗塞。 

由于天然产物的安全性佳，现今对于天然来源产物的开发越来越受重视，仍有需要开发抑制MMP的天然产物。 

发明内容