[发明专利]晶体形式的1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体及其制备方法

权利要求书

1.一种式I所示的化合物的晶体A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶体的X射线衍射图谱中包括以下以2θ角表示的衍射峰：11.65°±0.1°和16.55°±0.1°，

其中，PNB表示对硝基苄基，tBu表示叔丁基，Me表示甲基。

2.根据权利要求1所述的式I所示的化合物的晶体A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶体A的X射线衍射图谱中还包括以下以2θ角表示的衍射峰：18.95°±0.1°、12.95°±0.1°、17.75°±0.1°、7.70°±0.1°和20.20°±0.1°。

3.根据权利要求1或2所述的式I所示的化合物的晶体A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶体A的X射线衍射图谱基本上如图1所示。

4.一种式I所示的化合物的晶体B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶体B的X射线衍射图谱中包括以下以2θ角表示的衍射峰：13.25°±0.1°、19.00°±0.1°和17.20°±0.1°。

5.根据权利要求4所述的式I所示的化合物的晶体B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶体B的X射线衍射图谱中还包括以下以2θ角表示的衍射峰：16.55°±0.1°、20.10°±0.1°、16.20°±0.1°、23.40°±0.1°、24.70°±0.1°和11.95°±0.1°；优选地，所述晶体B的X射线衍射图谱中进一步还包括以下以2θ角所示的衍射峰：14.85°±0.1°、5.75°±0.1°、30.15°±0.1°、24.00°±0.1°、13.75°±0.1°、26.10°±0.1°、22.50°±0.1°、17.85°±0.1°、7.75°±0.1°、30.55°±0.1°和11.55°±0.1°。

6.根据权利要求4或5所述的式I所示的化合物的晶体B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶体B的X射线衍射图谱基本上如图2所示。

7.制备权利要求1至6中任一项所述式I化合物晶体的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)将式II化合物晶体或者含有式II化合物的有机溶液加入至有机溶剂中，在碱性条件下与叠氮化合物反应，得到含有式I化合物的有机溶液，

2)将步骤1)所得到的含有式I化合物的有机溶液进行选自如下之一的操作：

a)浓缩，得到式I化合物的油状物，加入极性有机溶剂使其溶解，再加入非极性有机溶剂并降温至-20℃～30℃，优选为-5℃～5℃使其趋于完全结晶，从而获得式I化合物的晶体A；或者

b)浓缩至干，加入有机溶剂进行重结晶，从而获得式I化合物的晶体B。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为乙酸乙酯；和/或

优选地，所述叠氮化合物选自叠氮化钠、对十二烷基苯磺酰叠氮、对甲苯磺酰叠氮和对乙酰氨基苯磺酰叠氮中的一种或多种，优选为对十二烷基苯磺酰叠氮或对甲苯磺酰叠氮；和/或

优选地，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺和四甲基胍的一种或多种，优选为N，N-二异丙基乙胺或三乙胺；

更优选地，所述碱与式II化合物的摩尔比为0.1～2.0∶1，优选为0.9～1.2∶1；和/或

所述叠氮化合物与式II化合物的摩尔比为0.5～2.0∶1，优选为0.9～1.2∶1；

更优选地，所述反应温度为-10℃～40℃，优选为0℃至5℃；和/或

所述反应时间为5分钟～5小时，优选为30分钟～1小时。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤1)中反应完成之后，还包括如下处理：

补加适量的乙酸乙酯，先用0.1～6.0mol/L，优选为0.2～2.0mol/L盐酸洗涤反应液，再用2％～饱和浓度，优选为5％～10％浓度的氯化钠溶液洗涤反应液至中性，分离获得含有式I化合物的有机溶液。