[发明专利]晶体形式的1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体(式I所示化合物)及其制备方法，具体涉及晶体形式的1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体(式I所示化合物)及其制备方法。

其中，PNB表示对硝基苄基。

背景技术

碳青霉烯类抗生素是一组新型的全合成β-内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌和阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强的抗菌活性。自从1976年发现硫霉素以来，碳青霉烯类抗生素的研究有了很大的发展。特别是1β甲基碳青霉烯类抗生素，具有良好的化学稳定性，对β-内酰胺霉及肾脱氢肽-I酶稳定，是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一，在临床上得到了越来越广泛的应用。

目前已经商品化的碳青霉烯类抗生素包括美罗培南、比阿培南、多尼培南、厄他培南等。已有较多文献报道了这些1β甲基碳青霉烯类抗生素的合成方法，其中有一个共同特点，都是由1β甲基碳青霉烯母核(III)与相应的侧链偶合，再经过脱保护而得。

上述1β甲基碳青霉烯母核的合成路线有很多种，如深圳海滨制药有限公司的合成路线(CN1948312A)及Lederle Ltd.的合成路线(USP4990613)等等。这些工艺一般都是经中间体(II)水解后再进行叠氮化反应，再经过一系列反应后才能得到1β甲基碳青霉烯母核。由于反应路线较长，中间体如果不经提纯直接反应，在多步反应后一系列中间体均为油状物，必须通过过层析硅胶柱等方法进行提纯，以保证最终产品的纯度。

其中，PNB表示对硝基苄基。

上述这些生产方式不仅耗时耗能，也很难得到合格的产品，所以中间体的分离提纯显得尤其重要。因此，还有必要进一步改进1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体的合成工艺。

发明内容

因此，本发明的目的是，提供1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体，即式I化合物的晶体。

本发明的另一个目的是，提供上述式I化合物的晶体的制备方法。

本发明的又一个目的是，提供一种1β甲基碳青霉烯类抗生素的制备方法。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一种式I化合物的晶体A，所述晶体的X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：11.65°±0.1°和16.55°±0.1°

其中，PNB表示对硝基苄基。

优选地，所述式I化合物晶体A的X射线衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：18.95°±0.1°、12.95°±0.1°、17.75°±0.1°、7.70°±0.1°和20.20°±0.1°。

优选地，所述式I化合物晶体A的X射线衍射图谱基本上如图1所示。

本发明还提供了一种式I所示化合物的晶体B，所述晶体的X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：13.25°±0.1°、19.00°±0.1°和17.20°±0.1°。

优选地，所述晶体B的X射线衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：16.55°±0.1°、20.10°±0.1°、16.20°±0.1°、23.40°±0.1°、24.70°±0.1°和11.95°±0.1°；优选地，所述晶体B的X射线衍射图谱中进一步还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：14.85°±0.1°、5.75°±0.1°、30.15°±0.1°、24.00°±0.1°、13.75°±0.1°、26.10°±0.1°、22.50°±0.1°、17.85°±0.1°、7.75°±0.1°、30.55°±0.1°和11.55°±0.1°。

优选地，所述式I所示化合物晶体的X射线衍射图谱基本上如图2所示。

另一方面，本发明提供了一种制备上述式I化合物晶体的方法，所述方法包括以下步骤：1)将式II化合物晶体或者含有式II化合物的有机溶液加入至有机溶剂中，在碱性条件下与叠氮化合物反应，得到含有式I化合物的有机溶液，具体反应如下：

2)将步骤1)所得到的含有式I化合物的有机溶液进行选自如下之一的操作：a)浓缩，得到式I化合物的油状物，加入极性有机溶剂使其溶解，再加入非极性有机溶剂并降温至-20℃～30℃，优选为-5℃～5℃使其趋于完全结晶，从而获得式I化合物的晶体A；或者

b)浓缩至干，加入有机溶剂于-30℃～50℃下进行重结晶，优选为-20℃～35℃，从而获得式I化合物的晶体B。