[发明专利]齐墩果烷型三帖类化合物及其制备方法和医疗用途

说明书

技术领域

本发明公开一种齐墩果烷型三帖类化合物，同时还提供了其制备方法以及在医疗用途，涉及医药技术领域。

背景技术

目前临床上常将糖尿病分为胰岛素依赖型（IDDM，Ⅰ型糖尿病）和非胰岛素依赖型（NIDDM，Ⅱ型糖尿病）两类，其中Ⅱ型糖尿病在糖尿病中占90%。WHO预计，由于人口老龄化、肥胖、不健康的饮食以及缺乏运动的生活方式，到2025年，糖尿病患者的数目将由1995年的1.35亿上升为3亿。

Ⅱ型糖尿病的特征是胰岛素敏感组织如骨骼肌、肝、脂肪组织对胰岛素作用的抵抗。虽然其具体机制尚不清楚，但胰岛素信号在其传导通路中的减弱甚至阻断必定是直接关系。PTPases在胰岛素信号通路中多个环节起作用，如将自身磷酸活化的IR去磷酸化，从而降低受体激酶活性；或将IRS-1、IRS-2、Shc等胰岛素受体的底物中蛋白酪氨酸残基至去磷酸化，从而负调控胰岛素作用受体后通路。特定PTPases和胰岛素通路中的酪氨酸激酶间的酶活性不平衡可能是引起Ⅱ型糖尿病胰岛素抵抗的原因。因此，通过寻找选择性作用于该通路中PTPases的抑制剂抑制其活性，加强和延长胰岛素信号，成为越来越受重视的治疗Ⅱ型糖尿病的新途径。

PTP1B选择性抑制剂的研究取得了一定的进展，但大多研究局限于肽类和类肽化合物，例比如根据PTP1B去磷酸化的底物序列设计的抑制剂EEDE（F2PMP）M 、Glu-F2PMP-F2PMP，虽然这些肽类化合物具有较强高的选择性和较强的抑制活性，但它们的不易穿透细胞膜和其肽类磷酸结构使很难成为药物候选化合物。最近，在非肽类PTP1B抑制剂的报道中2-羧甲氧基苯甲酸类化合物对PTP1B有很强的抑制作用，更重要的事，其中(2S)-2-[4??-(2-苄基-苯并呋喃)-3-联苯-4-氧]-3-苯基-丙酸化合物不仅对PTP1B有很强的选择抑制性，还对降低ob/ob小鼠血浆中的葡萄糖和胰岛素水平有显著作用。这是第一例从药理学上直接证明PTP1B抑制剂具有抗糖尿病活性的证据[Malamas, M. S. et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 1293-1310]。这为我们从天然资源里寻找高效、高选择性的小分子非肽类PTP1B抑制剂提供了机遇。 

丹顶草（Aceriphyllum rossii Engler）为虎耳草科多年生植物，生于山谷岩石上或山坡石粒子上，主要分布在我国东北三省，其新鲜的嫩叶和茎可食用。

本发明是首次从虎耳草科植物丹顶草中分离得到齐墩果烷型（oleanane-type）三帖类化合物，经多次药理实验研究表明，该类化合物具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的显著活性，经文献检索，未见该类化合物具有此方面的报道。

发明内容

本发明提供一种齐墩果烷型三帖类化合物，为一种新化合物，具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的活性。

本发明还进一步提供上述化合物的制备方法，从植物丹顶草中提取分离提取。

本发明的另一个目的是提供了该化合物的医疗用途，作为抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）的抑制剂和胰岛素增敏剂，可用于治疗各种糖尿病、肥胖症及其它由此引发的并发症。

本发明的齐墩果烷型（oleanane-type）三帖类化合物，具有如下化学结构：

                                                 

其中 R₁为羟基或乙酰氧基；R₂为羧基或羟亚甲基；R3为甲基或羧基；R4为羧基或甲基。如CH₃、OH、COOH、CH₃COO 等。

化合物1：R₁=α-OH，R₂=COOH，R₃=CH₃，R₄=COOH

化合物2：R₁=β-OH，R₂=COOH，R₃=CH₃，R₄=COOH 

化合物3：R₁=β-OH，R₂=CH₂OH，R₃=CH₃，R₄=COOH