[发明专利]每日一次口服型台勾霉素B缓释或控释组合物

说明书

发明领域：

本发明涉及艰难梭菌引起的疾病治疗药物台勾霉素B的口服型缓释或者控释药物制剂，该类制剂尤其适合使用方法为每日一次口服给药。 

发明背景： 

台勾霉素(Tiacumicins)是一大类结构类似的化合物的总称，其分子结构如图1所示： 

其中图中分子结构上的R₁、R₂、R₃分别代表三个烷基基团。 

由于R₁、R₂、R₃的不同，台勾霉素理论上有很多种不同的分子结构，根据美国专利US4918174所述，目前已经有6种台勾霉素类化合物得到了分离并确认，这6种已经得到确认的台勾霉素分别以台勾霉素A到台勾霉素F标记。不同的台勾霉素均有不同程度的抗细菌性病原体的生物活性。 

台勾霉素B，CAS No.56645-60-4，又名fidaxomicin或OPT-80，相对于其他及种台勾霉素而言，抗各种细菌性病原体的生物活性更强，特别是对艰难梭菌(Clostridium difficile)表现出了较其他已经发现的台勾霉素明显优越的抗菌活性. 

台勾霉素B的制备方法可以通过细菌发酵得到的，常用的发酵细菌有桔橙指孢囊菌和高原游动放线菌，浩鼎生技公司的专利WO2004/014295公布了利用该类生物生产台勾霉素B的一种方法。公开号为CN201010526416.9的专利公开了该类产品的另外一种制造方法。 

台勾霉素B具有多种物理存在形式，美国专利US7378503B2公开了台勾霉素至少存在的三种结晶形式。以第一种结晶形式存在的晶体2θ参数分别为7.7°、15.0°和18.8°；以第二种结晶形式存在的晶体的2θ参数分别为7.4°、15.5°和18.8°；第三种存在的结晶 形式为无定型状态。 

口服给药后，台勾霉素B有很少全身吸收，在治疗剂量时血浆台勾霉素B最大血药浓度在5.20±2.81ng/mL范围。达峰时间为2小时，半衰期11.7±4.8小时。体外研究表明台勾霉素B在艰难梭菌(范围从＜1.4×10-9至12.8×10-9)中自发性耐药性几率很低。RNA聚合酶的β亚单位中的一个特异性突变(Val-ll43-Gly)伴随有对台勾霉素B易感性减低的趋势。在实验室制备得到了这个突变而在临床试验期间从一例用台勾霉素B治疗有CDAD复发受试者得到的一个艰难梭菌分离株见到。 

从接受临床试验的受试者体内分离出的艰难梭菌，台勾霉素B对其最小抑制浓度(MIC)为0.06μg/mL至16μg/mL。在体外，台勾霉素B与其它类别抗菌药物不显示明显的交叉耐药性，同时台勾霉素B及其主要代谢物OP-1118与其它类别抗菌药物表现出无拮抗相互作用。但在体外曾观察到台勾霉素B和OP-1118的协同相互作用。台勾霉素B在体外与利福平[rifampin]和利福昔明[rfaximin]对艰难梭菌(FIC值≤0.5)相似。台勾霉素B对艰难梭菌显示抗生素后效应达到6-10hrs。台勾霉素治疗由于艰难梭菌引起的腹泻的效果与万古霉素相似。 

2011年美国FDA(Food and Drug Administration)批准了含有台勾霉素B的规格为200mg的普通速释型片剂，商品名为Dificid。该药物的使用方法为每日两次，每次200mg用于临床治疗成年人由于艰难梭菌感染所引起的腹泻。 

与普通的口服固体制剂相比较，缓释或者控释口服制剂有诸多优点。我们知道这种血药浓度的波动在药物浓度比较高的时候会显著增加由于药物产生的副作用，而在药物浓度比较低的时候由于药物的浓度达不到最低治疗浓度则不产生治疗作用。缓释或者控释制剂可以有效的平滑患者体内血药浓度的波动范围，从而有效发挥药物的作用并且降低患者的副作用。此外与普通的速释片相比较，患者使用缓释或者控释型制剂将减少每天药物服用的次数，将给患者减轻由于用药造成的麻烦，同时也减轻了医生的工作强度。由于缓释或者控释制剂有以上所述等诸多优点，缓释或者控释制剂在其他的药物中经常被使用到，也更乐于被患者接受，例如治疗帕金森氏症的药物盐酸普拉克索的缓释剂型，商品名为 ER；商品明为麦特美的治疗糖尿病的药物二甲双胍缓释片等。 

本发明的目的是为了提供这种每日一次使用的台勾霉素B的缓释或者控释产品，使患者能够在更安全同时使用又更方便的口服药物组合物。