[发明专利]制备高纯度手性α-取代-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备高纯度手性α-取代-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的方法，具体地说，涉及一种制备高纯度(S)-α-(2’-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸的方法。

背景技术

氯吡格雷(Clopidogrel)，化学名：(S)-α-(2’-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，商品名：波利维(Plavix)，结构如式A所示，是法国赛诺菲圣德拉堡制药公司研究开发的新一代血小板聚集抑制剂，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。

迄今，已知影响氯吡格雷药效的化合物主要有三个，如式B、C或D所示化合物，或其盐酸盐或硫酸盐。其含量的高低直接影响氯吡格雷药效。如美国FDA规定：在氯吡格雷药品中，所述三种化合物(式B、C或D所示化合物)的含量不得超过0.1％(HPLC含量)。

通常，在氯吡格雷制备过程中，采用高效液相色谱(HPLC)对产品进行质量监控。因此制备高纯度的式B、C或D所示化合物(作为标样)，对氯吡格雷质量监控至关重要。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种制备高纯度(S)-α-取代-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸或其盐的方法。

所述的(S)-α-取代-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸的结构如式B所示：

本发明所提供的制备高纯度式B所示化合物或其盐的方法，其包括如下步骤：

(1)由式Ⅰ所示化合物经酯化反应获得式Ⅱ所示化合物的步骤；

(2)拆分式Ⅱ所示化合物得式Ⅲ所示化合物的步骤；

(3)在有碱存在的条件下，由式Ⅲ所示化合物与2-(2’-噻吩基)乙醇对甲苯磺酸酯反应，得式Ⅳ所示化合物的步骤；

(4)式Ⅳ所示化合物经Mannich(曼尼希)反应获得式Ⅴ所示化合物的步骤；和

(5)式Ⅴ所示化合物经水解反应获得目标物(式B所示化合物)的步骤；

其中，R为碳原子数大于或等于二的直链或支链烷基，C^*的构型为R型或S型。

本发明的发明人发现：当R为碳原手数大于或等于二的直链或支链烷基时，所得目标物的纯度和收率高，反之则不然。故，提出上述制备方法。按上述制备方法所制得的(S)-α-取代-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸，其纯度可达99％(HPLC)以上。此外，本发明所提供的方法还具有反应条件温和及收率高等优点。

具体实施方式

在本发明一个优选的技术方案中，R为C₂～C₆直链或支链烷基，更优选的R为C₂～C₄直链或支链烷基，最佳的R为乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基。

在本发明另一个优选的技术方案中，步骤(1)是这样进行的：即式Ⅰ所示化合物先与酰卤化试剂(如氯化亚砜等)反应，得相应的酰卤(其结构如式Ⅵ所示)，然后再由式Ⅵ所示化合物与C₂～C₆的脂肪族一元醇反应，得式Ⅱ所示化合物；

式Ⅵ中，X为卤素(F、Cl、Br或I)。

在本发明又一个优选的技术方案中，步骤(2)中拆分式Ⅱ所示化合物是采用拆分试剂进行拆分，所用的拆分试剂是：L-(+)-酒石酸。

在本发明又一个优选的技术方案中，步骤(3)中所述的碱是：碳酸锂、碳酸钠或碳酸钾。

下面通过实施例对本发明做进一步阐述，其目的经在于更好理解本发明的内容。因此，所举之例并不限制本发明的保护范围。

实施例1

在250ml三口烧瓶中加入15.0g邻氯苯甘氨酸和120ml无水乙醇，在0-5℃搅拌，待完全溶解后滴加14.4g氯化亚砜，滴加完毕后反应体系升温至80℃回流反应21-24h。蒸除去乙醇，再加入40ml无水乙醇回流溶解后慢慢降温，析出白色固体，抽滤。滤液重结晶，合并产物得到邻氯苯甘氨酸乙酯盐酸盐。收率88％，Mp：165-167℃。

在250ml烧杯中加入10.0g邻氯苯甘氨酸乙酯盐酸盐和50ml水，搅拌溶解后再加入20ml二氯甲烷，调节溶液pH值为7.0-7.2，分液，水层用5ml二氯甲烷萃取2次，合并有机层，旋蒸除去二氯甲烷得到邻氯苯甘氨酸乙酯。收率95％。