[发明专利]一类新型的二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯制备及其抗癌作用

说明书

技术领域

本发明涉及茄尼醇的衍生物、茄尼醇衍生物的制备方法及茄尼醇衍生物的用途。

背景技术

茄尼醇是从烟草叶中提取得到的全E式九聚异戊二烯醇，主要用于合成抗癌，治疗心血管及抗衰老药物辅酶Q10。近年来以茄尼醇为原料合成的茄尼基酯类衍生物也具有抗癌、抗溃疡的生理活性，其结构式如下所示：

近年来以茄尼醇为原料合成的茄尼基酯类衍生物具有抗癌、抗溃疡等多种生理活性，许多药物当连接上茄尼醇这样的亲脂性长链烯基，往往可以获得某些优良的性能。例如抗癌药物SBD，当运用茄尼醇为原料来合成时，其药效就可提高五倍。因此自问世以来受到了人们的重视，不少人对其进行研究。虽然目前有很多不同的抗肿瘤类药物，但是患此类疾病的人数仍在增加，仍是一个世界性的难题。因此，开发出更多的具有抗肿瘤活性的茄尼醇类衍生物有着非常重要且实际的意义。

发明内容

本发明的目的是以茄尼醇为先导化合物，合成茄尼醇衍生物，以便开发出新的具有更好药理活性的抗肿瘤药物。

本发明所述二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯，其结构式如下：

所述结构式中，R为乙基或乙烯基或苯基或六氢苯基，n为2或3或4。本发明通过实验证明(见实施例13)，二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯与茄尼醇、替加氟相比，抗肿瘤活性大部分都得到增强，可以作为抗肿瘤药物的药用活性成分开发出药效更好的新药。

本发明所述二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯的制备方法是利用替加氟首先和溴乙醇生成烷基替加氟，再与二酸酐进行亲核开环反应生成二元酸替加氟单酯，最后加入茄尼醇在脱水剂和缩合剂的条件下进行酯缩合反应生成二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯。其反应式如下：

上述反应中

e：溴代烷

f：替加氟

g：茄尼醇

h：二酸酐

i：二元酸替加氟单酯

2a琥珀二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯

2b：六氢化邻苯二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯

2c：马来二甲酸茄尼基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯

2d：苯二甲酸茄呢基乙酰(2-N3-替加氟)乙酯

3a：琥珀二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯

3b：六氢化邻苯二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯

3c：马来二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯

3d：邻苯二甲酸茄尼基乙酰(3-N3-替加氟)丙酯

4a：琥珀二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯

4b：马来二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯

4c：六氢化邻苯二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯

4d：邻苯二甲酸茄尼基乙酰(4-N3-替加氟)丁酯

从上述反应式可以看出，具有如下的工艺步骤：

(1)羟烷基替加氟的制备

原料及其配方：

替加氟与卤代醇的摩尔数之比为1∶6，

催化剂  NaHCO₃

溶剂    10毫升/乙腈；

工艺步骤：于常压、将替加氟加入溶有NaHCO₃的乙腈溶剂中，在磁力搅拌下加入伯胺，在80℃条件下，搅拌反应12小时。

(2)二元酸茄尼醇单酯的制备

原料及其配方：

茄尼醇与二酸酐的摩尔数之比为1∶1.2

溶剂1mL吡啶和1mL DMF混合液

工艺步骤：将茄尼醇溶于吡啶和DMF混合液中，再入酸酐，50℃条件下搅拌反应12h，经硅胶柱色谱分离，得到二元酸茄尼醇单酯

(3)二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯的制备

原料及其配方：

二元酸茄尼醇单酯和羟烷基替加氟的摩尔比为1∶1

溶剂    1ml干燥二氯甲烷

催化剂  DMAP和EDCI

工艺步骤：将二元酸茄尼醇单酯溶于干燥二氯甲烷溶液，加入羟烷基替加氟，DMAP，EDCI常温条件下搅拌反应12小时经硅胶柱色谱分离，得二元酸茄尼醇烷基替加氟二酯本发明具有以下有益效果：