[发明专利]非洛地平的制备方法

权利要求书

1.一种非洛地平的制备方法，其特征在于：以2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为起始原料，经过Knoevenagel反应缩合得到2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯，2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯经过Michael反应环合得到非洛地平。

2.根据权利要求1所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步、以2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为原料，溶于分水剂，在中性催化剂催化下，加热回流分水，水洗干燥，制备得2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯粗品；

第二步、将2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯粗品在醇溶剂中低温结晶，真空干燥后得2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯精品；

第三步、将步骤二纯化后的2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯在醇溶剂中加热发生环合反应，冷却后加稀酸析出，水洗得非洛地平粗品；

第四步、将非洛地平粗品经重结晶，真空干燥后得非洛地平成品。

3.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述的第一步中：2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯的投料摩尔比为1:1.2～1.8。

4.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述的第一步中：回流温度为55～65℃，回流时间为10～15小时。

5.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述的第一步中：分水剂为甲基叔丁基醚或甲基环己烷，中性催化剂为吡啶-冰醋酸盐。

6.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述的第一步中：水洗至中性条件下干燥，干燥剂为无水硫酸钠或无水氯化钙。

7.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述的第二步中：醇溶剂为异丙醇或叔丁醇；在0～10℃温度下搅拌析出苄叉晶体，真空干燥条件为：干燥温度为50～60℃，干燥时间为5～8小时。

8.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述的第三步中：纯化后的苄叉和3-氨基巴豆酸乙酯的投料摩尔比为1:1～1.5，醇溶剂为甲醇或无水乙醇，加热环合过程采用水浴升温至40～50℃，搅拌反应3～5个小时，稀酸为稀盐酸、稀硫酸，在0～10℃搅拌下析出。

9.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述的第四步中：非洛地平粗品重结晶中采用溶剂为95%的乙醇，活性炭为吸附剂。

10.根据权利要求2所述的一种非洛地平的制备方法，其特征在于：所述的第四步中：非洛地平成品真空干燥条件为：干燥温度为80～85℃，干燥时间为8～12小时。