[发明专利]非洛地平的制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体是涉及一种非洛地平的制备方法。

背景技术：

非洛地平，化学名：2,6-二甲基-4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯，CAS：[72509-76-3]，化学结构式如下：

非洛地平是一种1,4-二氢吡啶类降压药物中的代表性药物。在所有类别的抗高血压药物中，二氢吡啶类钙拮抗剂疗效最显著。作为二氢吡啶类抗高血压药物重要代表的非洛地平不仅降压效果明显，且不良反应少，是一理想抗高血压药物。

目前共有4种非洛地平的制备方法见国内外诸文献报道。

1：World Pharmacy,1996,17(6)中报道用2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸乙酯制得苄叉，苄叉和3-氨基巴豆酸(2-氰基乙基)酯成环，之后氰基乙基酯发生水解成羧基，最后羧基再甲基化得到非洛地平，总收率20%； 2：美国专利US4264611以大量浓硫酸为催化剂,2,3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸乙酯为原料，采用“一锅煮”的方式得到非洛地平，总收率40%； 3：欧洲专利EP007293中用2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯经Knoevenagel-Michael缩合反应制备苄叉，苄叉和3-氨基巴豆酸乙酯经过Michael反应环合得到非洛地平，总收率50%； 4：国内陈芬儿等对EP007293进行改进，用无水氯化锌经Knoevenagel-Doebner缩合制得苄叉，用阳离子树脂催化生成非洛地平的环合Michael反应，总收率76.5%。

以上的这些制备方法中，World Pharmacy方法合成路线繁琐，制备周期长，总收率低；US4264611中采用大量浓硫酸做催化剂造成严重酸污染，没有中间体提纯步骤，导致终产品中杂质非常高，难于精制；EP007293中采用苯做分水剂，苯作为一类溶剂对药品有毒性残留隐患，对操作者有危害，同时在药品残留中是严格禁止的；陈芬儿等的方法所选试剂无水氯化锌极易吸收水，对操作要求较高，且反应后形成大量无机盐废渣无法有效循环利用。

有基于此，申请人作出本发明。

发明内容：

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种制备路线简短可靠，制备周期短，操作简便、安全性高，环境污染小，药物的毒性残留低，后处理工艺高效的非洛地平的制备方法。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下，一种非洛地平的制备方法，以2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为起始原料，经过Knoevenagel缩合得到2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯（以下简称苄叉），苄叉和3-氨基巴豆酸乙酯经过Michael反应环合得到非洛地平。

进一步地：

本发明的一种非洛地平的制备方法，包括以下步骤：

第一步、以2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯为原料，溶于分水剂，在中性催化剂催化下，加热回流分水，水洗干燥，制备得苄叉粗品；

第二步、苄叉的结晶纯化：将步骤二制备的苄叉粗品在醇溶剂中低温结晶，真空干燥后得苄叉精品；

第三步、将纯化后的苄叉和3-氨基巴豆酸乙酯在醇溶剂中加热发生环合反应，冷却后加稀酸析出，水洗得非洛地平粗品；

第四步、将非洛地平粗品经重结晶，真空干燥后得非洛地平成品。

更进一步的设置在于：

所述的第一步中：

2,3-二氯苯甲醛和乙酰乙酸甲酯投料摩尔比为1:1.2～1.8

所述的第一步中：

回流温度可为55～65℃，回流时间为10～15小时。

所述的第一步中：

分水剂优选甲基叔丁基醚或甲基环己烷

所述的第一步中：

中性催化剂优选吡啶-冰醋酸盐

所述的第一步中：

水洗至中性条件，干燥剂为无水硫酸钠或无水氯化钙。

所述的第二步中：

醇溶剂优选异丙醇或叔丁醇

所述的第二步中：

优选0～10℃温度下搅拌析出苄叉晶体

所述的第二步中：

真空干燥条件：干燥温度为50～60℃，干燥时间为5～8小时。

所述的第三步中：

纯化后的苄叉和3-氨基巴豆酸乙酯的投料摩尔比为1:1～1.5

所述的第三步中：

醇溶剂优选甲醇或无水乙醇

所述的第三步中：

加热环合过程采用水浴升温至40～50℃，搅拌反应3～5个小时

所述的第三步中：