[发明专利]1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法，特别是1-取代-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷类衍生物和1-乙氧羰基-3,7-二取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷类衍生物及其制备方法。

背景技术

桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生相应的生物活性或效用，很多桥环化合物都具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有双哌啶双环结构的分子广泛的分布在羽扇斗类生物碱和一些有生物活性的分子中，并被实验证实具有各种各样的生物活性。以下为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。

文献J.Med.Chem.：EN：46：2003：1456-1464报道了一系列3-氮杂双环[3.2.1]辛烷片段的化合物1，这化合物是一种很有效的多巴胺摄取抑制剂，作为先导化合物具有很好的生物活性，可以开发为可卡因类毒品的戒断药物。

文献Bioorg.Med.Chem.Lett.: EN: 20: 2010: 6452-6458 报道了一系列3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷片段的一系列化合物2，3具有很好的抗菌活性。该类化合物使用较低剂量，对革兰氏阴性和革兰氏阳性都具有很高的活性，。

文献Bioorg.Med.Chem.Lett.: EN: 20: 2010: 6637-6643 也报道了一系列的3-氮杂双环[3,3,1]壬烷片段的一些化合物，其中化合物4具有很高的抗菌和微生物活性。

专利US6468998报道的化合物5对血清素-2受体具有拮抗作用，同时能改善血小板的聚集作用、外周循环和催泪作用。因此，该化合物可望成为一个对消除血栓栓塞，缓解和治疗干眼等有用的药物。

专利US2002137766报道化合物6具有抗心律不齐的作用，是预防和治疗心率失常特别有效的先导化合物，且对钠和钙的离子流基本没有影响。

虽然从上面的例子中我们可以看到氮杂双环结构在大量的活性化合物中发现，然而，目前的桥环结构在空间结构延伸上大多依赖于氮原子去进行修饰或连接其他的基团，因而空间延伸受到限制，无法满足生物体各种酶、受体在结构上的多样性。也不利于快速筛选化合物活性以及进行SAR分析。因此，我们需要拓展其结构修饰空间以进一步改善其类药性质。

发明内容

本发明的目的是在于提供一种1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物及制备方法。主要解决目前氮杂双环[3,3,1]壬烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制不利于快速筛选化合物活性以及进行SAR分析的技术问题。改变了现有氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物的极性或生物代谢性能，以及能够更好的满足生物体、各种酶、受体在结构上的多样性。

技术方案为：一种1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物，其特征是：结构通式见下式：

其中R¹为取代官能团或氨基的保护基，选自H或苄基；R²为取代官能团或氨基的保护基，选自H或苄氧羰基；G为羟甲基、羧基、酯基、甲酰胺基的一种。

根据本发明，1,3,7-三取代-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物优选的化合物是：当R¹为苄基，R²为苄氧羰基时，为式I所示的1-取代-3-苄氧羰基-7-苄基-3，7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷衍生物：

 

其中G为羟甲基、羧基、酯基、氨基甲酰基或胺基甲酰基中的一种；

在此基础上，本发明进一步优选的化合物包括但不限于：

I-a:1-乙氧羰基-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；

I-b:1-甲酸-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；

I-c:1-羟甲基-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷

I-d:1-甲酰胺基-3-苄氧羰基-7-苄基-3,7-二氮杂双环[3,3,1]壬烷；