[发明专利]含有芬太尼或其相关物质的透皮治疗体系

说明书

本分案申请是基于申请号为02816426.1，申请日为2002年07月10日，发明名称为《含有芬太尼或其相关物质的透皮治疗体系》的原始中国专利申请的分案申请。

芬太尼及芬太尼类似物衍生物，例如：萨芬太尼(Sulfentanyl)、卡芬太尼(Carfentanyl)、罗芬太尼(Lofentanyl)及阿芬太尼(Alfentanyl)是非常有效的止痛药。其低剂量及其物理化学性质如正辛醇/水分布系数、熔点及分子量使其能以有效量透皮供应此类物质，而其药代动力学性质如快速代谢及较狭窄的治疗指数是透皮供给所理想的。

事实上以芬太尼作为活性物质的透皮治疗体系(TTS)已上市多年。此体系为所谓的储库体系(Reservoirsystem)。对于储库体系的理解是，其将以液体或凝胶状的制剂包囊在一个由作为背层的非通透薄膜及可渗透活性物质的膜所构成的袋中，其中另外地附有粘贴层用于将该体系固定于皮肤上。在此特定案例中芬太尼溶于乙醇及水的混合溶液中。此体系进一步的细节可参见专利案US 4,588,580或DE 35 26 339，以上二文献对此均有详细的描述。

然而，储库体系有一个主要的缺点，即含活性物质制剂的药囊的渗漏现象(例如简单机械力损坏、切割或撕裂、接合缝的爆裂等)，以致于大片皮肤区域会与活性物质接触，此接触的结果会造成剂量的过度吸收。尤其是当使用芬太尼及芬太尼类似物衍生物时，此缺点可能是致命的，因为剂量过大会迅速导致呼吸抑制且由此造成致死事件。许多此类致死或濒死事件已描述于Clinical Pharmacokinet.2000，38(1)，59-89。

本发明的一个目标是提供一种含有活性物质芬太尼和/或芬太尼类似物衍生物的透皮治疗体系，其针对吸收过高剂量的意外而为使用者提供经提高的安全性。

此目标是如此实现的，即，使用一种基质体系而非储库体系。在基质体系中活性物质被直接包埋在自粘性聚丙烯酸酯中，并由此即使体系在遭逢损害的情况下与皮肤的接触，接触面也不会大于TTS所定义的面积。所述活性物质在这种体系中一般完全，也可以是至少80％溶解于这种聚合物分子分散液中，在此活性物质在聚合物中的饱和溶解度介于3-20重量％之间。另外，令人惊异地表明在使用聚丙烯酸酯粘合剂用于制备具有芬太尼及其类似物的TTS时，只有无游离羧基的粘合剂是适宜的。

这种基质体系同样由活性物质不渗透的背层、自粘性活性物质层和在使用之前去除的保护层组成。在复杂的实施方案中，这种体系还另外贴有控制活性物质释放的膜，其通常还附有粘贴层用于将体系固定于皮肤上。

根据本发明的这种基质体系的活性物质层由聚丙烯酸酯构成。因为游离的官能团将芬太尼及其衍生物在聚丙烯酸酯粘合剂中的饱和溶解度提高到优选范围外，所以最适宜的粘合剂是不具有游离官能团的聚丙烯酸酯且仅由丙烯酸和/或甲基丙烯酸的酯和视需要其它的不具有游离官能团的乙烯基化合物如醋酸乙烯酯制成。然而在粘合剂合成中，具有游离羟基的单体如2-羟乙基丙烯酸酯或2-羟乙基甲基丙烯酸酯在20重量％之内也是可以接受的。聚丙烯酸酯将通过游离基聚合反应在使用丙烯酸衍生物和/或甲基丙烯酸衍生物的情况下制成。这种衍生物例如酯。这种衍生物的实例是丙烯酸衍生物和甲基丙烯酸衍生物，特别是具有1-8个C原子的醇类的酯，其视情况可以含有羟基基团，如2-乙基己基丙烯酸酯、正辛基丙烯酸酯、丙烯酸丙酯、正-或异-丁基丙烯酸酯、2-羟乙基丙烯酸酯和二甲基氨基乙基丙烯酸酯或相应的甲基丙烯酸酯。另外也可以例如以高达50重量％的量一同使用其它不具有游离官能团的可聚合的乙烯基化合物如醋酸乙烯酯。如此制备的聚合物也称为统计共聚物，因为其仅取决于所用单体的量的分配和聚合物链的组成的随机性。

如果聚合物含有游离的羟基，则存在这种可能性，即聚合物链另外通过多价阳离子如Al³⁺或Ti⁴⁺或反应性物质如三聚氰胺发生交联。这种可能性被利用于提高分子量并由此改善聚合物的内聚力。当必须补偿溶解在聚合物中的活性物质或其它助剂的软化效果时，所述聚丙烯酸酯(特别是聚丙烯酸酯粘合剂)的交联的可能性是特别有价值的。所述粘合剂通常以溶液的形式使用。作为溶剂使用例如丙烯酸乙酯、己烷或庚烷、乙醇或它们的混合物。它们会在制备TTS的过程中去除。

在表1中展示具有和不具有游离羧基(不具有羟基)的粘合剂的渗透研究结果，两种粘合剂中包埋入浓度为5重量％的活性物质。所述渗透研究是借助本领域技术人员所已知的Franz-扩散细胞和应用人类皮肤进行的。

表1：具有和不具有游离羧基的粘合剂的渗透研究结果