[发明专利]光学纯喹唑啉类化合物

说明书

技术领域

本发明涉及光学纯喹唑啉类化合物，以及含有治疗有效量的该化合物的药用组合物，及其在制备治疗调节c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶催化与细胞生长和分化的调节有关的各种蛋白中特异性的酪氨酸残基的磷酸化。蛋白酪氨酸激酶可大致分为受体(如EGFr、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr)或非受体(如c-src、lck、zap70)激酶。已表明许多此类激酶的不合适或不受控制的激活，即，例如由过度表达或突变所致的异常的蛋白酪氨酸激酶活性会引起不受控制的细胞生产。

蛋白酪氨酸激酶，如c-erbB-2、c-src、c-met、EGFr、PDGFr的异常活性与人的恶性肿瘤有关。例如，升高的EGFr活性与非小细胞肺癌、膀胱癌、以及头和颈部癌有关，升高的c-erbB-2活性与乳腺、卵巢、胃和胰腺的癌症有关。因此，抑制蛋白酪氨酸激酶应能提供对上述肿瘤的治疗。

异常蛋白酪氨酸激酶活性也与其他各种疾病有关：如牛皮癣、纤维样变性、动脉粥样硬化、再狭窄、自身免疫性疾病、过敏、哮喘等，已表明通过一些受体酪氨酸激酶的作用是可以控制这些疾病的。

中国专利99803887.3公开报道了一系列化合物，它们具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性；中国专利20081000815也公开报道了一系列新的喹唑啉化合物，但是都是以外消旋体形式开发的，并没有对其光学纯异构体进行研究。

发明内容

本发明目的在于提供通式(I)所示的光学纯喹唑啉类化合物及其用途。

本发明目的还在于提供一种含有有效剂量通式(I)所示的光学纯喹唑啉类化合物的药物组合物，以及它们在治疗癌症、恶性肿瘤和牛皮癣等疾病中的应用；

本发明公开了通式(I)化合物：

其中

R¹表示其中Ar为任选地被1或2个取代基取代的呋喃或噻唑，所述的取代基选自卤素原子、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

R²、R³彼此独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、或环烷基烷基；

Y为任选地被R⁴、R⁵取代的苯基或1H-吲唑基；其中，R⁴选自苄基、卤代-、二卤代-或三卤代苄基、苄氧基、卤代-、二卤代-或三卤代苄氧基；R⁵选自氢、羟基、卤素原子、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基或三氟甲基；

带*碳原子为手性碳原子，以(S)单一对映体形式或富含(S)单一对映体形式存在；

B选自酒石酸、乳酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、硝酸、盐酸、硫酸、草酸、丁二酸、甲磺酸、马来酸或对甲苯磺酸。

在本发明的优选方案中，Ar选自未被取代的呋喃或噻唑，更优选未被取代的呋喃。

在本发明优选的方案中，R²、R³彼此独立地选自氢、C_1-4烷基、C_2-5烯基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_3-8环烷基、或C_3-8环烷基-C_1-4烷基。

在本发明的优选方案中，R⁴选自苄基、卤代-苄基、卤代-苄氧基，优选卤代-苄基、卤代-苄氧基；R⁵选自氢、卤素原子、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

在本发明的优选方案中，带*碳原子以单一对映体形式(S)存在，或以富含(S)形式存在，若以富含(S)形式存在时，优选(S)构型含量≥90％。

在本发明的方案中，优选的化合物包括下述化合物的对甲苯磺酸盐：

(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物92)

(S)-N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；(化合物93)