[发明专利]盐酸沙格雷酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物的化学合成领域，具体而言，涉及一种盐酸沙格雷酯的制备方法。

背景技术

盐酸沙格雷酯(Sarpogrelate Hydrochloride，其化学结构式如I所示)，化学名为：丁二酸单[2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯盐酸盐，CAS编号：135159-51-2。此药是日本Mitsubishi Tanabe Pharma公司研发的5-HT2受体拮抗剂和血小板聚集拮抗剂，1993年首次在日本上市，临床主要用于改善伴有溃疡、疼痛及冷感的慢性血栓闭塞性脉管炎等缺血症状。

现有的关于盐酸沙格雷酯的文献主要有：1)美国专利US4485258；2)中国专利申请公开CN101239920A；3)中国专利申请公开CN1824647A；4)王生和陈国华，“盐酸沙格雷酯的合成”，中国医药工业杂志，2008年39卷12期；5)Kikumoto等人，“Syntheses and platelet aggregation inhibitory and antithrombotic properties of[2-[(ω-aminoalkoxy)phenyl]ethyl]benzenes.”，J.Med.Chem.，1990，33：1818-1823；6)张发香，“经Weinreb酰胺的盐酸沙格雷酯的新合成方法”，沈阳药科大学2005年硕士学位论文，分类号TQ463.2。

其中，文献1(US4485258)直接采用了下式所示的中间体2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚为起始原料，而未提及此关键中间体的合成方法。

文献5(Kikumoto等人，“Syntheses and platelet aggregation inhibitory and antithrombotic properties of[2-[(ω-aminoalkoxy)phenyl]ethyl]benzenes.”，J.Med.Chem.，1990，33：1818-1823)和文献2(CN101239920A)都是利用Wittig反应合成中间体2-((3-甲氧基)苯乙烯基)苯酚，再通过加氢制得中间体2-((3-甲氧基)苯乙基)苯酚，都不可避免地要先接上三苯基膦做为活性基团进行Wittig反应，从而产生污染大难以除去的副产物三苯基氧膦。尽管文献2对产生的三苯基氧膦进行了后处理改进，但仍无法避免污染大的三苯基氧膦产生。其中，文献5中所披露的路线如下：

而文献6(张发香，“经Weinreb酰胺的盐酸沙格雷酯的新合成方法”，沈阳药科大学2005年硕士学位论文，分类号TQ463.2)中介绍了用2-[2-(苄氧基)苯基]-1-(3-甲氧基苯基)乙酮，通过Wolff-Kishner-黄鸣龙还原、催化脱苄制取中间体2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚，反应式如下：

本发明人经过实验发现，尽管该方法也避开了三苯基氧膦的产生，但其工艺过程中的还原步骤对反应温度要求高，在高温条件下反应结束后，所得的产品杂质较多，难以最终得到高纯度的盐酸沙格雷酯。另外，高温反应条件导致工业化能耗高，不能满足大规模生产需求。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种盐酸沙格雷酯的制备方法。

具体而言，本发明提供：

(1)一种制备盐酸沙格雷酯的方法，其中，所述的盐酸沙格雷酯如式I所示：

所述方法包括以下步骤：

1)将式VI所示的沙格雷酯中间体在酸性脱水剂的存在下进行如下所示的脱水反应，得到式VII所示的化合物：

以及

2)由式VII所示的化合物进一步制备所述的盐酸沙格雷酯。

(2)根据(1)所述的方法，其中，所述的酸性脱水剂选自：50重量％-98重量％的硫酸水溶液、或30重量％-45重量％的磷酸水溶液。

(3)根据(2)所述的方法，其中，所述的酸性脱水剂为80重量％-90重量％的硫酸水溶液。

(4)根据(1)所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应温度为20℃-100℃。

(5)根据(1)或(4)所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应温度为70℃-80℃。

(6)根据(1)所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应时间为2-15小时。

(7)根据(1)或(6)所述的方法，其中，所述的脱水反应的反应时间为5-8小时。